Penicillin och guldåldern av antibiotika

medan historien om kemiskt syntetiserad färgterapi, från Salvarsan till Prontosil, rimligen kan beskrivas som en farmako-medicinsk spin-off från den kemiska industrin, fallet med de biologiska antibiotika var annorlunda. När det gäller färgterapi var det största hindret att identifiera tillämpliga kemoterapeutiska ämnen. Kandidatföreningar kunde då ganska lätt produceras i stora mängder, eftersom de hade utvecklats med hjälp av den teknik som behövdes för sin egen massproduktion i första hand. När det gäller biologiska antibiotika handlade emellertid problemet just om massproducerande medicin från ämnen vars antibiotiska aktiviteter redan hade fastställts.

antibiotiska egenskaper hos penicilliumformen hade undersökts av nittonde århundradet forskare. Joseph Lister, för att nämna ett framträdande exempel, hade använt extrakt för att förhindra sårinfektioner vid operation. Den unga franska forskaren Ernest Duchesne (1874-1912) observerade i samband med sin doktorandforskning (1897) hur E. coli eliminerades av svampen Penicillium glaucum när de båda odlades i samma kultur. Han inokulerade också laboratoriedjur med dödliga doser av tyfoidbaciller, men när de gavs tillsammans med Penicillium glaucum kontrakterade djuren inte tyfus. Även om Duchesne uppmanade till ytterligare forskning, kunde han själv inte göra det. Efter sin avhandling gick han in i militären, där han snart blev sjuk av tuberkulos och dog.

Alexander Flemings (1881-1955) återupptäckt av penicillins antibiotiska egenskaper 1928 var ett första steg på en ganska utökad väg mot en effektiv medicin (Figur 3). Trots att Fleming snabbt insåg de antibiotiska egenskaperna hos extraktet från sin svamp, förblev intresset för den upptäckten måttligt för tillfället. Svampar, som har ett rykte för hög toxicitet, verkade som ganska osannolika kandidater för att göra effektiva antibiotika. Även terapeutiska framgångar förblev svårfångade. En av Flemings tidigare studenter, Cecil Paine, testade till och med råa penicillinextrakt på några få patienter med viss framgång 1930, men han publicerade inte Fallen. Liksom alla sina föregångare kämpade han förgäves för att säkert reproducera terapeutiska effekter som hade inträffat. Ur dagens perspektiv var detta en följd av att använda rå penicillin snarare än renade produkter som ännu inte fanns. När intresset för penicillin äntligen ökade och brittiska forskare reagerade på utmaningen med sulfa-läkemedlen, var det verkligen de tekniska hindren för rening och extraktion som måste övervinnas för att göra Flemings och Paines mögeljuice till ett läkemedel som kan uppnå effekt vid behandling. Howard W. Florey (1898-1968) och Ernst Boris Chain (1906-79) lyckades isolera den aktiva substansen 1939, och deras grupp, som också inkluderade Norman Heatley (1911-2004), började producera penicillin i sitt laboratorium i Oxford. Detta sätt att producera läkemedlet visade sig dock vara otillräckligt, och behandlingen av den första patienten 1941 misslyckades (med dödliga konsekvenser) eftersom laget fick slut på penicillin. Det var med Förenta staternas inträde i andra världskriget att brittiska och amerikanska läkemedelsföretag utvecklade lämplig teknik för massproduktion av bensylpenicillin, det vill säga penicillin G (figurerna 4 och 5). Massfermenteringsprocesser som hade använts i jordbruket anpassades till produktion av läkemedel, högavkastningsstammar av penicillinform tillsattes och mot slutet av kriget ökade produktionen.

Figur 3. Alexander Fleming (1881-1955) i sitt laboratorium. 1945 delade han Nobelpriset med Ernst Boris Chain och Howard Walter Florey för upptäckten av penicillin och dess botande effekt vid olika infektionssjukdomar.

Figur 4. Produktion av penicillin i bedpans under de första åren av andra världskriget.

Figur 5. Produktion av penicillin i slutet av andra världskriget.

Penicillin visade sig vara kliniskt effektivt vid behandling av infektioner orsakade av många bakteriearter såsom stafylokocker, streptokocker, gonokocker, meningokocker, pneumokocker och difteribakterier. Vidare användes penicillin också framgångsrikt vid behandling av mjältbrand och syfilis. Penicillin fungerade bra utan toxiska effekter och utan att försämra förmågan hos vita blodkroppar att besegra infektionen. I synnerhet var det dess effektivitet vid behandling av könssjukdomar och kirurgisk sepsis hos sårade allierade soldater som på kort tid fick penicillin rykte som en ’magisk kula’ eller ett mirakelläkemedel (Figur 6). Dess tillgänglighet var först begränsad till militär användning, och den nådde inte Civil medicin förrän i slutet av kriget (Figur 7).

Figur 6. ”Tack vare penicillin kommer han hem” : andra världskrigets affisch.

Figur 7. Annons för penicillin: ”i syfilis är den valda produkten penicillin.”

den tyska läkemedelsindustrin, även om den hade kunskap om läkemedlets egenskaper som sådan, lyckades aldrig framgångsrikt hantera problemen med massproduktion. Läkemedlet anlände först till Centraleuropa efter Nazitysklands militära nederlag.

efter kriget utvecklades andra penicilliner än penicillin G genom att tillsätta vissa prekursorer till jäsningsprocessen. Det var emellertid inte förrän 1954 som fenoximetylpenicillin (penicillin V) erkändes för sin syrastabilitet, vilket innebar att detta läkemedel kunde tas oralt. Orala penicilliner banade väg för antibiotika som går bort från att begränsas till behandling av svåra tillstånd på sjukhus till allmän praxis med omfattande recept för mindre och till och med icke-bakteriella infektioner. Efterföljande utveckling gick i två riktningar: För det första, bredspektrumantibiotika som tetracyklin, kloramfenikol samt de första halvsyntetiska föreningarna, såsom ampicillin, marknadsfördes ofta genom ett löfte om ökad effektivitet i klinisk praxis. För det andra uppfanns antibiotika som specifikt riktade sig mot den stigande tidvattnet av resistenta bakterier. Meticillin, som upptäcktes 1959 och marknadsfördes från början av 1960-talet blev den mest ökända av dem. Resistenta stafylokocker i synnerhet hade blivit ett utbrett problem på 1950-talet.

Selman Waksman (1888-1973), en ukrainskfödd forskare som hade hela sin forskarkarriär i USA, var den person som faktiskt myntade termen ’antibiotikum.’Ren Avsugning Jules Dubos (1901-82), en ung Fransk mikrobiolog, gick med i sitt laboratorium. I slutet av 1930-talet Dubos, som också krediteras för maxim ’Tänk globalt, agera lokalt,’ isolerade en jordbakterie som kunde attackera kapselpolysackariden av Streptococcus pneumoniae. Denna upptäckt inspirerade Waksman att leta efter mer existerande antibakteriella organismer i jordprover, och 1944 kunde han isolera Streptomyces griseus från samma källa. Detta var grunden för streptomycin, som lanserades 1946 som det första läkemedlet som kunde bota tuberkulos. 1952 tilldelades Waksman Nobelpriset för denna upptäckt. Efter streptomycin upptäcktes flera andra antibiotika i denna grupp, till exempel gentamicin, netilmicin och neomycin. Även om effektiva antibiotika har de alla toxiska egenskaper och kan orsaka dövhet och njursvikt.

Para-aminosalisylic acid (PAS) utvecklades av J. O. R. R. Lehmann (1898-1989) i Sverige 1946. Den kombinerade användningen av streptomycin och PAS orsakade färre problem med resistens jämfört med användningen av ett enda läkemedel. 1951 marknadsfördes isoniazid, som fortfarande används. Rifamycinerna isolerades från Streptomyces mediterranei 1957, och rifampicin har sedan dess varit en grundpelare för tuberkulosbehandling. Standard första linjens behandling mot tuberkulos har under många år varit samtidig användning av rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol.

1945 isolerades de första tetracyklinerna från Streptomyces aureofaciens av den amerikanska forskaren Benjamin M. duggar (1872-1956). Det första cefalosporin isolerades från formen Cefalosporium acremonium i slutet av andra världskriget av den italienska forskaren Giuseppe Brotzu (1895-1976). Sedan dess har ett stort antal cefalosporiner med breda aktivitetsspektrum utvecklats.

1947 isolerades kloramfenikol från Streptomyces venezuelae. Detta var det första bredspektrum antibiotikumet som användes för att behandla allvarliga infektioner som tyfus och meningit orsakad av Haemophilus influenzae. Användningen av kloramfenikol är något begränsad på grund av dess förmåga att orsaka benmärgsundertryckning. Lokalt används det emellertid ofta för bakteriell konjunktivit.

1952 i USA isolerades erytromycin, det mest kända makrolidantibiotikumet, från Streptomyces erythreus av Robert Bunch och James McGuire. Erytromycin är ofta det föredragna antibiotikaalternativet för patienter som är allergiska mot penicillin, och läkemedlet används också ofta för lunginflammation orsakad av ’atypiska’ mikrober som Legionella och klamydia. Azitromycin och chlarithromycin representerar de nyare makroliderna på marknaden.

glykopeptiden vankomycin marknadsfördes 1956; produktnamnet härleddes från ’ vanquish ’(dvs. Erövra) på grund av ämnets förmåga att undertrycka praktiskt taget alla grampositiva bakteriearter. Den producerande organismen Streptomyces orientalis (senare bytt namn till Amycolatopsis orientalis) isolerades först av en Eli Lilly-kemist vars missionärsvän hade skickat honom en påse smuts från en Borneo-djungelväg. Vancomycin spelade en viktig roll för behandling av beta-laktamas-producerande Staphylococcus aureus, men övergavs till stor del på grund av toxiska biverkningar när beta-laktamas-stabila penicilliner introducerades 1961. Vancomycin gjorde comeback på 1980-talet på grund av den utbredda uppkomsten av meticillinresistent S. aureus (MRSA).

kinolonerna tillhör de syntetiska antibakteriella ämnena. Den första kinolonen, nalidixinsyra, introducerades som ett botemedel mot urinvägsinfektioner 1962. På senare tid har föreningar som ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, levofloxacin och moxifloxacin införts för att behandla ett brett spektrum av infektioner. På grund av deras biverkningar rekommenderas de i allmänhet inte för spädbarn eller gravida kvinnor.

1952 utvecklades reduktashämmaren trimetoprim och har sedan dess använts i stor utsträckning för urinvägsinfektioner orsakade av E. coli och Proteus, så småningom ges i kombination med en sulfonamid.

de senaste klasserna av antibiotika som utvecklades var karbapenemer och lipopeptider på 1980-talet och oxazolidinoner och glycylcykliner på 1990-talet.

sett i sin helhet har antibiotikans historia tagit en märklig kurs: från krigets mirakelhärdningsdagar gick de till att vara droger som skapade en massmarknad på 1950-talet. detta drevs av bredspektrumpreparat och oral penicillin. 1960-talet såg sedan en massiv våg av innovation inspirerad av den stigande tidvattnet av bakteriell resistens. Från 1970-talet har det dock skett en kontinuerlig nedgång. Med glidande investeringar blev färre och färre nya preparat patenterade och detta fenomen har diskuterats allmänt som det tomma rörledningssyndromet sedan 1990-talet.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.