penicilina și Epoca de aur a antibioticelor

în timp ce istoria terapiei color sintetizate chimic, de la Salvarsan la Prontosil, poate fi descrisă în mod rezonabil ca un spin-off farmaco-medical din industria chimică, cazul antibioticelor biologice a fost diferit. În cazul terapiei color, principalul obstacol a fost identificarea substanțelor chimioterapeutice aplicabile. Compușii candidați ar putea fi apoi destul de ușor produși în cantități mari, deoarece au fost dezvoltați prin intermediul tehnologiei necesare pentru propria producție în masă în primul rând. Cu toate acestea, în cazul antibioticelor biologice, problema a fost tocmai despre producerea în masă a medicamentelor din substanțe ale căror activități antibiotice au fost deja stabilite.

proprietățile antibiotice ale mucegaiului penicillium au fost explorate de oamenii de știință din secolul al XIX-lea. Joseph Lister, pentru a numi un exemplu proeminent, a folosit extracte pentru a preveni infecțiile rănilor în chirurgie. Tânărul cercetător francez Ernest Duchesne (1874-1912), în contextul cercetării sale de doctorat (1897), a observat cum E. coli a fost eliminat de ciuperca Penicillium glaucum când amândoi au fost crescuți în aceeași cultură. De asemenea, el a inoculat animale de laborator cu doze letale de bacili tifoizi, dar atunci când au fost administrate împreună cu Penicillium glaucum, animalele nu au contractat tifoid. Deși Duchesne a cerut efectuarea unor cercetări suplimentare, el însuși nu a putut face acest lucru. După disertație, a intrat în armată, unde s-a îmbolnăvit curând de tuberculoză și a murit.

redescoperirea de către Alexander Fleming (1881-1955) a proprietăților antibiotice ale penicilinei în 1928 a fost un prim pas pe un drum destul de extins către un medicament eficient (Figura 3). Chiar dacă Fleming a realizat rapid calitățile antibiotice ale extractului din ciuperca sa, interesul pentru această descoperire a rămas moderat pentru moment. Ciupercile, având o reputație de toxicitate ridicată, au apărut ca candidați destul de improbabili pentru a face medicamente antibiotice eficiente. De asemenea, succesele terapeutice au rămas evazive. Unul dintre foștii studenți ai lui Fleming, Cecil Paine, a testat chiar extracte de penicilină brută pe câțiva pacienți cu un anumit succes în 1930, dar nu a publicat cazurile. La fel ca toți predecesorii săi, el s-a străduit în zadar să reproducă în siguranță efectele terapeutice care au avut loc. Din perspectiva de astăzi, aceasta a fost o consecință a utilizării penicilinei brute, mai degrabă decât a produselor purificate care nu existau încă. Când interesul pentru penicilină a crescut în cele din urmă și cercetătorii britanici au reacționat la provocarea medicamentelor cu sulf, au fost într-adevăr obstacolele tehnice de purificare și extracție care trebuiau depășite pentru a transforma sucul de mucegai al lui Fleming și Paine într-un medicament capabil să obțină eficacitate în tratament. Howard W. Florey (1898-1968) și Ernst Boris Chain (1906-79) au reușit să izoleze substanța activă în 1939, iar grupul lor, care a inclus și Norman Heatley (1911-2004), a început să producă penicilină în laboratorul lor din Oxford. Cu toate acestea, acest mod de producere a medicamentului s-a dovedit inadecvat, iar tratamentul primului pacient în 1941 a eșuat (cu consecințe fatale), deoarece echipa a rămas fără penicilină. Odată cu intrarea Statelor Unite în cel de-al doilea război mondial, companiile farmaceutice britanice și americane au dezvoltat tehnologia adecvată pentru producția în masă a benzilpenicilinei, adică penicilina G (figurile 4 și 5). Procesele de fermentare în masă care au fost utilizate în agricultură s-au adaptat la producția de medicamente, s-au adăugat tulpini cu randament ridicat de mucegai de penicilină și spre sfârșitul războiului, producția a crescut.

Figura 3. Alexander Fleming (1881-1955) în laboratorul său. În 1945 a împărțit Premiul Nobel cu Ernst Boris Chain și Howard Walter Florey pentru descoperirea penicilinei și efectul său curativ în diferite boli infecțioase.

Figura 4. Producția de penicilină în paturi în primii ani ai celui de-Al Doilea Război Mondial.

Figura 5. Producția de penicilină la sfârșitul celui de-Al Doilea Război Mondial.

penicilina s-a dovedit clinic eficientă în tratamentul infecțiilor cauzate de multe specii bacteriene, cum ar fi stafilococi, streptococi, gonococi, meningococi, pneumococi și bacteriile difterice. Mai mult, penicilina a fost, de asemenea, utilizată cu succes în tratamentul antraxului și sifilisului. Penicilina a funcționat bine fără efecte toxice și fără a afecta capacitatea celulelor albe din sânge de a învinge infecția. În special, eficacitatea sa în tratamentul bolilor cu transmitere sexuală și a sepsisului chirurgical la soldații aliați răniți a câștigat într-un timp scurt penicilina reputația de ‘glonț magic’ sau un medicament miracol (Figura 6). Disponibilitatea sa a fost limitată mai întâi la utilizări militare și nu a ajuns la medicina civilă până la sfârșitul războiului (Figura 7).

Figura 6. „Datorită penicilinei va veni acasă”: afișul celui de-al Doilea Război Mondial.

Figura 7. Publicitate pentru penicilină: „în sifilis produsul ales este penicilina.”

industria farmaceutică germană, deși avea cunoștințe despre calitățile medicamentului ca atare, nu a reușit niciodată să se ocupe cu succes de problemele producției în masă. Medicamentul a ajuns în Europa Centrală numai după înfrângerea militară a Germaniei Naziste.

după război, penicilinele, altele decât penicilina G, au fost dezvoltate prin adăugarea anumitor precursori la procesul de fermentare. Cu toate acestea, abia în 1954 fenoximetilpenicilina (penicilina V) a fost recunoscută pentru stabilitatea sa acidă, ceea ce înseamnă că acest medicament ar putea fi administrat pe cale orală. Penicilinele orale au deschis calea pentru ca antibioticele să se îndepărteze de a fi limitate la tratamentul afecțiunilor severe din spitale în practica generală, cu prescripție extinsă pentru infecții minore și chiar non-bacteriene. Evoluțiile ulterioare au mers în două direcții: În primul rând, antibioticele cu spectru larg, cum ar fi tetraciclina, cloramfenicolul, precum și primii compuși semisintetici, cum ar fi ampicilina, au fost adesea comercializate printr-o promisiune de eficiență sporită în practica clinică. În al doilea rând, au fost inventate antibiotice care au vizat în mod specific valul în creștere al bacteriilor rezistente. Meticilina, descoperită în 1959 și comercializată de la începutul anilor 1960, a devenit cea mai notorie dintre acestea. Stafilococii rezistenți, în special, au devenit o problemă larg răspândită în anii 1950.

Selman Waksman (1888-1973), un om de știință născut în Ucraina, care a avut întreaga sa carieră de cercetare în Statele Unite, a fost persoana care a inventat termenul de antibiotic. Jules Dubos (1901-82), un tânăr microbiolog francez, s-a alăturat laboratorului său. La sfârșitul anilor 1930, Dubos, care este, de asemenea, creditat pentru maxim ‘gândește global, acționează local’, a izolat o bacterie din sol care ar putea ataca polizaharida capsulară a Streptococcus pneumoniae. Această descoperire l-a inspirat pe Waksman să caute mai multe organisme antibacteriene preexistente în probele de sol, iar în 1944 a reușit să izoleze Streptomyces griseus din aceeași sursă. Aceasta a fost baza streptomicinei, care a fost lansată în 1946 ca primul medicament capabil să vindece tuberculoza. În 1952, Waksman a primit Premiul Nobel pentru această descoperire. După streptomicină, au fost descoperite alte câteva antibiotice din acest grup, de exemplu, gentamicină, netilmicină și neomicină. Deși antibiotice eficiente, toate au proprietăți toxice și pot provoca surditate și insuficiență renală.

acidul Para-aminosalisilic (PAS) a fost dezvoltat de J Otrivrgen Lehmann (1898-1989) în Suedia în 1946. Utilizarea combinată a streptomicinei și PAS a cauzat mai puține probleme cu rezistența în comparație cu utilizarea unui singur medicament. În 1951 isoniazid, care este încă în uz, a fost comercializat. Rifamicinele au fost izolate din Streptomyces mediterranei în 1957, iar rifampicina a fost de atunci un pilon al tratamentului tuberculozei. Tratamentul standard de primă linie împotriva tuberculozei a fost de mulți ani utilizarea concomitentă a rifampicinei, izoniazidei, pirazinamidei și etambutolului.

în 1945, primele tetracicline au fost izolate de Streptomyces aureofaciens de către cercetătorul american Benjamin M. Duggar (1872-1956). Prima cefalosporină a fost izolată din mucegai Cefalosporium acremonium la sfârșitul celui de-al doilea război mondial de către cercetătorul Italian, Giuseppe Brotzu (1895-1976). De atunci, au fost dezvoltate un număr mare de cefalosporine cu spectru larg de activitate.

în 1947, cloramfenicolul a fost izolat din Streptomyces venezuelae. Acesta a fost primul antibiotic cu spectru larg utilizat pentru tratarea infecțiilor grave, cum ar fi tifosul și meningita cauzate de Haemophilus influenzae. Utilizarea cloramfenicolului este oarecum restricționată datorită capacității sale de a provoca suprimarea măduvei osoase. Topic, cu toate acestea, este frecvent utilizat pentru conjunctivita bacteriană.

în 1952 în Statele Unite, eritromicina, cel mai cunoscut antibiotic macrolidic, a fost izolată de Streptomyces erythreus de Robert Bunch și James McGuire. Eritromicina este adesea opțiunea antibiotică preferată pentru pacienții alergici la penicilină, iar medicamentul este, de asemenea, utilizat în mod obișnuit pentru pneumonia cauzată de microbi atipici, cum ar fi Legionella și Chlamydia. Azitromicina și claritromicina reprezintă cele mai noi macrolide de pe piață.

glicopeptida vancomicină a fost comercializată în 1956; Denumirea produsului a fost derivată din vanquish (adică conquer) datorită capacității substanței de a suprima practic toate speciile bacteriene Gram-pozitive. Organismul producător Streptomyces orientalis (redenumit ulterior amycolatopsis orientalis) a fost izolat pentru prima dată de un chimist Eli Lilly al cărui prieten misionar îi trimisese o pungă de murdărie dintr-o cale din jungla Borneo. Vancomicina a jucat un rol semnificativ în tratamentul Staphylococcus aureus producător de beta-lactamază, dar a fost în mare parte abandonată din cauza efectelor secundare toxice atunci când penicilinele stabile beta-lactamază au fost introduse în 1961. Vancomicina a revenit în anii 1980 datorită apariției pe scară largă a S. aureus rezistent la meticilină (MRSA).

chinolonele aparțin antibacterienilor sintetici. Prima chinolonă, acidul nalidixic, a fost introdusă ca remediu împotriva infecțiilor tractului urinar în 1962. Mai recent, compuși precum ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina și moxifloxacina au fost introduși pentru a trata o gamă largă de infecții. Din cauza efectelor secundare, acestea nu sunt, în general, recomandate sugarilor sau femeilor însărcinate.

în 1952, inhibitorul reductazei trimetoprim, a fost dezvoltat și de atunci a fost utilizat pe scară largă pentru infecțiile tractului urinar cauzate de E. coli și Proteus, în cele din urmă administrat în asociere cu o sulfonamidă.

cele mai recente clase de antibiotice care au fost dezvoltate au fost carbapenemele și lipopeptidele în anii 1980 și oxazolidinonele și glicilciclinele în anii 1990.

văzut în întregime istoria antibioticelor a luat un curs ciudat: din zilele de vindecare miraculoasă ale războiului au devenit medicamente care au creat o piață de masă în anii 1950. acest lucru a fost alimentat de preparate cu spectru larg și penicilină orală. Anii 1960 au văzut apoi un val masiv de inovație inspirat de valul în creștere al rezistenței bacteriene. Cu toate acestea, din anii 1970, a existat un declin continuu. Odată cu investițiile glisante, tot mai puține preparate noi au devenit brevetate și acest fenomen a fost discutat pe scară largă ca sindromul conductei goale încă din anii 1990.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.