RESUMO

Fundo: Caquexia é comum na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e é pensado para ser ligado a uma maior resposta inflamatória sistêmica.

objectivo: Investigamos diferenças no perfil inflamatório sistêmico e polimorfismos em genes inflamatórios relacionados em pacientes com DPOC.

Design: Um estudo transversal foi realizado em 99 pacientes com DPOC (Iniciativa Global para a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica fases II–IV), que foram estratificados por caquexia com base na massa livre de gordura (índice de FFMI; em kg/m2: <16 para homens e <15 para as mulheres) e comparados com indivíduos saudáveis (controle) (HCs). A composição corporal foi determinada pela análise de impedância bioelétrica. Foram determinadas concentrações plasmáticas e polimorfismos genéticos de interleucina 1β (IL-1β -511), IL-6 (IL-6 -174) e o sistema do fator de necrose tumoral (TNF-α -308 e linfotoxina-α +252). A proteína C-reativa plasmática, a leptina e a pseudoiridina urinária (como marcador de degradação celular da proteína) foram medidas.

resultados: massa gorda, leptina e pseudoiridina foram significativamente diferentes (P < 0,001) entre pacientes não acéticos (NCPs) e pacientes caquéticos (CPs: n = 35); o perfil de citocina inflamatória sistêmica não foi. Os NCPs tiveram uma mudança composicional do corpo em direção a uma massa livre de gordura mais baixa e uma massa gorda mais alta em comparação com o HCs. CPs e NCPs tiveram uma resposta inflamatória sistêmica maior (P < 0,05) do que a HCs, como refletido nas concentrações de proteína C-reativa, TNF-R75 solúvel e IL-6. A distribuição geral do polimorfismo IL-1β -511 foi significativamente diferente entre os grupos (P < 0,05).

conclusões: em pacientes com DPOC, caracterizados por uma resposta inflamatória sistêmica elevada, a caquexia não é discriminatória para a extensão do aumento do estado inflamatório. Este estudo, no entanto, indica uma influência potencial da predisposição genética no processo de caquexia.

introdução

a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma doença pulmonar caracterizada por limitação irreversível do fluxo aéreo crônico com ou sem destruição da parede alveolar. Além do comprometimento pulmonar, os pacientes com DPOC são progressivamente incapacitados por comprometimento sistêmico. A perda de peso e particularmente a perda de massa livre de gordura (FFM) mostraram afetar adversamente a função muscular respiratória e periférica (1) e a capacidade de Exercício (2). Além disso, o baixo FFM está associado ao estado de saúde prejudicado (3, 4) e ao aumento da taxa de mortalidade (5).

a perda desproporcional de FFM na DPOC é frequentemente referida como caquexia pulmonar. A caquexia foi definida como perda desproporcional do músculo esquelético impulsionada por citocinas (6), o que se reflete na perda de FFM. No entanto, em estudos humanos, na DPOC e em outras doenças crônicas, a associação entre caquexia e inflamação sistêmica é ambígua. Embora alguns estudos relatem concentrações aumentadas de marcadores inflamatórios em pacientes caquéticos (CPs) com DPOC, outros estudos não (7-9). Essa inconsistência se deve, pelo menos em parte, às diferenças na definição clínica da síndrome da caquexia usada em estudos que variam de perda involuntária de peso a um baixo índice de Massa Corporal (IMC; em kg/m2) ou um baixo índice FFM (FFMI). Na DPOC, a relação precisa entre caquexia e inflamação sistêmica, portanto, continua a ser determinada. Compreender essa relação é importante para a caracterização e estratificação de pacientes elegíveis para tratamentos anabólicos ou antiinflamatórios específicos e para monitorar o desfecho terapêutico. As citocinas desempenham um papel fundamental no processo inflamatório. A produção de uma citocina é influenciada por alterações de base única , geralmente na região promotora de seu gene (10). Portanto, os indivíduos podem ter uma propensão geneticamente determinada para aumentar a quantidade de produção de citocinas.

tanto a caquexia quanto a inflamação sistêmica podem ser influenciadas por polimorfismos genéticos. Em relatórios publicados, foi hipotetizado que diferenças nos polimorfismos de citocinas inflamatórias podem influenciar a causa da DPOC (11-14). A predisposição genética também poderia explicar as diferenças típicas nos fenótipos da DPOC que eram tradicionalmente caracterizados como o” soprador rosa “e o” bloater azul ” e que mostravam diferenças marcantes nas características antropométricas. No entanto, não foram realizados estudos para investigar se existe uma ligação entre SNPs em genes de citocinas inflamatórias e caquexia e inflamação sistêmica na DPOC.

o objetivo do presente estudo foi caracterizar o perfil inflamatório sistêmico de CPs em relação a pacientes não acéticos (NCPs) com DPOC e a indivíduos controle saudáveis (HCs) e estudar um possível papel modulador de SNPs em genes de citocinas inflamatórias.

sujeitos e métodos

pacientes

cento e dois pacientes com DPOC estável , livres de exacerbação por ≥8 wk, foram incluídos em uma população branca holandesa para um ensaio de intervenção (17). As medidas basais deste grupo de pacientes foram usadas e comparadas com 2 grupos de HCs (veja abaixo). Foram excluídos pacientes com doenças confusas, como malignidades, anormalidades gastrointestinais ou renais, doenças metabólicas ou endócrinas e doenças inflamatórias. Por razões técnicas, não foi possível medir o genótipo em 3 pacientes, portanto, eles foram excluídos deste estudo. O conselho de revisão ética do Hospital Universitário de Maastricht aprovou o estudo, e todos os sujeitos, incluindo o HCs, deram seu consentimento informado por escrito.

indivíduos saudáveis

vinte voluntários holandeses saudáveis, pareados por sexo e idade, foram recrutados por um anúncio em um jornal local para comparação basal da composição corporal, genótipo e indicadores inflamatórios. Genótipos de uma população branca saudável maior, compreendendo 213 doadores renais e de medula óssea (RBMDs) de Southampton (proporção de homens para mulheres: 1:1), também foram determinados para comparação com os genótipos dos indivíduos.

função Pulmonar

volume expiratório Forçado em 1 segundo (VEF1) e a capacidade vital forçada foram calculados a partir do volume de fluxo curva com o uso de um espirômetro (Masterlab; Jaeger, Würzburg, Alemanha). Foi utilizado o maior valor de pelo menos 3 medidas. O VEF1 também foi calculado 15 min após a inalação de β-agonista por um inalador de dose medida. A capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) foi determinada pelo método de respiração única (Masterlab; Jaeger). Os indicadores funcionais pulmonares foram expressos em porcentagem dos valores de referência (18). O sangue foi retirado da artéria braquial enquanto os pacientes estavam respirando ar ambiente ou usando sua oxigenoterapia quando indicado. A tensão Arterial de oxigênio (PaO2) e a tensão arterial de dióxido de carbono foram analisadas com um analisador de gases sanguíneos (ABL 330; Radiometer, Copenhague, Dinamarca).

composição Corporal

IMC foi calculado, e FFM (em kg) foi estimada com o uso de uma única freqüência (50 kHz) bioeléctricas análise de impedância (Xitron Tecnologias, San Diego, CA), com os sujeitos em uma posição supina como descrito por Lukaski et al (19). O FFM dos pacientes foi calculado usando a equação específica da doença proposta por Schols et al (20), e o FFM dos sujeitos controle foi calculado usando as equações de Lukaski et al (19). O FFMI foi calculado como FFM (em kg) dividido por altura2 (em m). Os pacientes foram classificados como caquéticos quando o FFMI era <16 para homens e < 15 para mulheres. A massa gorda (FM; em kg) foi estimada como peso corporal total menos FFM.

variáveis sanguíneas

para cada indivíduo, o sangue em jejum foi coletado em tubos coletores de sangue evacuados contendo EDTA (Becton Dickinson Vacutainer Systems, Plymouth, Reino Unido) no início da manhã (0800-0900). Após centrifugação duas vezes a 1000 × g por 10 min a 4 °C dentro de 2 h da coleta, amostras de plasma para citocinas e células mononucleares do sangue periférico para extração de DNA foram posteriormente armazenadas a -70 °C.

Citocinas

No plasma, interleucina 1 beta (IL-1β), IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNF-α), em que foram determinados em duplicata por Quantikine de alta sensibilidade sanduíche de enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits (R&D Systems, Minneapolis, MN). O TNF-R55 solúvel e o sTNF-R75 foram medidos em duplicata usando o protocolo ELISA, conforme descrito anteriormente por Leeuwenberg et al (21). As concentrações de leptina foram medidas em duplicado por um ensaio interno de Elisa de sanduíche de anticorpo duplo usando um anticorpo monoclonal específico para leptina humana, conforme descrito anteriormente (22). A proteína C-reativa (PCR) foi avaliada em duplicata por imunonefelometria aumentada por partículas de alta sensibilidade (Dade Behring, Leusden, Holanda) (23). A albumina foi determinada com o método de endpoint digital bicromático, com um reagente roxo Bromcresol (Synchron LX20; Beckman Coulter, Los Angeles, CA).

Genotipagem

O mononucleares de sangue periférico as células foram analisadas para determinar SNPs para o TNF-α -308 (TNF*1 e TNF*2), lymphotoxin α (Lt-α) +252 (TNFB*1 e TNFB*2), IL-6 -174 (IL6*1 e IL6*2), e IL-1β -511 (IL1*1 e IL1*2) genótipos. O DNA genômico foi extraído por um procedimento de salga (24). Cada SNP foi detectado usando um sistema de mutação refratária de amplificação de duas reações – abordagem de reação em cadeia da polimerase com base em métodos publicados anteriormente (25). Detalhes completos são descritos em outro lugar (26, 27).

Pseudoiridina

foi coletada uma amostra de urina matinal na qual a pseudoiridina (PSU), que é um produto final urinário estável da rotatividade de RNA e, portanto, um marcador de quebra de proteína celular, foi medida por HPLC (28). Os valores são relatados como a razão para a creatinina urinária e foram corrigidos para FFM.

análise estatística

os resultados são apresentados como médias ± SDs para todas as variáveis que foram normalmente distribuídas. As diferenças entre os grupos foram analisadas pelo teste T de Student para amostras independentes. Diferenças na distribuição dos genótipos entre os grupos foram examinadas usando o teste Qui-quadrado, ou o teste exato de Fisher quando apropriado. O teste Qui-quadrado foi corrigido para comparações múltiplas quando apropriado, mostrando os valores de P corrigidos não corrigidos e os mais conservadores. As diferenças nas concentrações de citocinas entre os diferentes genótipos foram determinadas pela análise de variância de um fator. As frequências genotípicas para cada SNP foram testadas quanto à concordância com o equilíbrio de Hardy-Weinberg, comparando-se com os valores esperados calculados a partir das frequências alélicas. Os dados foram analisados com o SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, versão 11.0 Para Windows; SPSS Inc, Chicago, IL). Os valores de P < 0,05 foram considerados significativos.

RESULTADOS

Estratificação de pacientes com DPOC, por caquexia (Tabela 1) mostrou que a DLCO foi mais comprometida em CPs (42 ± 18% do previsto) do que no Pcn (54 ± 20% do previsto; P = 0,024), mas sem diferenças significativas na idade, VEF1, oxigenoterapia de longo prazo, história de tabagismo, e em repouso PaO2 foram observados. No entanto, a tensão arterial de dióxido de carbono foi maior em CPs (5,66 ± 0,95 kPa) do que em NCPs (5,26 ± 0,64 kPa; P = 0,030). Os marcadores inflamatórios não foram significativamente diferentes entre CPs e NCPs. A análise de citocinas também mostrou que pacientes com DPOC apresentaram maiores concentrações de sTNF-R75, PCR e IL-6 do que o HCs (P < 0,001). A albumina foi significativamente menor em CPs do que em NCPs (P = 0,032; Tabela 1). IL-1β não pôde ser detectado.

a distribuição de genótipos entre CPs, NCPs, HCs e RBMDs de Southampton é mostrada na Tabela 2. Foi observada uma diferença global significativa na distribuição do SNP at -511 no gene IL-1β (P < 0,01). Isso se deveu a uma diferença significativa entre os sujeitos de controle CPs e RBMD de Southampton (P < 0,006). No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra em alguns grupos, as diferenças entre os outros grupos não puderam ser identificadas: CPs em comparação com NCPs (P = 0,174) e CPs em comparação com HCs pareados por idade (P = 0,096) com um fator de correção de Bonferroni de 6. A distribuição dos genótipos IL-1β -511 ajustou o equilíbrio de Hardy-Weinberg nos NCPs, HCS pareados por idade e Rbmd Southampton HCS, mas não no CPs.

não foram observadas diferenças significativas na distribuição de genótipos dos outros genes de citocinas inflamatórias entre pacientes com DPOC e HCs. Não foram observadas diferenças significantes no polimorfismo de distribuição entre o saudável holandês grupo controle e os HCs de Southampton, embora a distribuição do SNP em -308 do TNF-α e o SNP no +252 de a Lta genes em Southampton HCs não ajuste o equilíbrio de Hardy-Weinberg. Não foi observada relação entre as concentrações plasmáticas de citocinas pró-inflamatórias e polimorfismos nos genes que codificam esses marcadores em pacientes ou indivíduos Controle (dados não mostrados).

DISCUSSÃO

Em um grupo de pacientes com DPOC, caracterizada por inflamação sistêmica, a presença de caquexia não se relacionam com a severidade da resposta inflamatória sistêmica. No entanto, uma diferença substancial foi encontrada na distribuição do SNP IL-1β -511 entre CPs e RBMD HCs.

a definição baseada em FFMI de caquexia usada neste estudo não apenas discriminou para um FFMI baixo, mas também para FM baixo em um nível de grupo. Além disso, a caquexia discriminou 2 marcadores bioquímicos diferentes relacionados à composição corporal. PSU, que é um produto final urinário estável de renovação de RNA e, portanto, um marcador de degradação de proteínas celulares, está relacionado à massa muscular. De acordo com um estudo anterior (29), a PSU foi maior em CPs do que em NCPs, mesmo após correção para FFM. Isso pode ser um reflexo do aumento da quebra muscular em CPs com DPOC. Supõe-se que o aumento da degradação proteica coincida com o aumento da síntese proteica (30), refletindo um redirecionamento induzido pela inflamação da proteína muscular em favor da síntese de proteínas de fase aguda (31). No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer essa questão medindo, por exemplo, a rotatividade de proteínas em fase aguda em pacientes com DPOC estratificados de acordo com a presença ou ausência de caquexia.

o segundo marcador bioquímico, a leptina, que é uma citocina pleiotrópica produzida pelo tecido adiposo, foi desproporcionalmente menor em CPs do que em NCPs quando corrigida para a quantidade de FM. Concentrações excessivamente baixas de leptina também foram encontradas em pacientes com insuficiência cardíaca crônica com caquexia (32). Nesse estudo, os investigadores levantaram a hipótese de que a baixa concentração de leptina poderia ser causada por uma superativação do sistema nervoso simpático encontrado em CPs com insuficiência cardíaca. a ativação do Adrenoceptor β3 mostrou de fato diminuir a leptina (33). Na DPOC, Takabatake et al (34) associaram a perda do ritmo circadiano da leptina circulante, que normalmente é acoplada à atividade do sistema nervoso autônomo, às características fisiopatológicas da DPOC. A partir de relatos sobre anormalidades da função hipotalâmico-hipofisária em pacientes hipoxêmicos com DPOC (35), Takabatake et al (34) especularam que a baixa concentração de leptina e a variação diurna embotada na leptina poderiam causar uma alteração no feedback negativo para os eixos hipotalâmico-hipofisários. No presente estudo, os CPs não foram caracterizados por uma PaO2 de repouso mais baixa, mas apresentaram valores mais baixos para DLCO como marca registrada do enfisema. Estudos têm demonstrado que a dessaturação de oxigênio induzida pelo exercício, indicativa da presença de hipóxia intermitente, está inversamente relacionada ao DLCO (36).

o aumento da resposta inflamatória sistêmica observada nos pacientes da presente investigação confirma outros estudos em populações comparáveis com DPOC (37, 38). Em contraste com alguns estudos, não encontramos diferenças nos marcadores inflamatórios entre pacientes com ou sem caquexia. Vários estudos relacionam marcadores inflamatórios ao FFM com o uso de diferentes métodos. Pacientes com DPOC com baixo índice creatinina-altura (CHI), um marcador urinário de FFM, apresentaram concentrações mais altas de TNF-α, IL-6 e seus receptores do que pacientes com CHI normal (8). No entanto, o CHI foi determinado usando excreção urinária de nitrogênio creatinina, que é um marcador indireto para depleção do músculo esquelético. Além disso, os indivíduos não receberam refeições padrão, e nenhuma correção foi feita para diferenças no consumo de nitrogênio de produtos ricos em proteínas, como carne (8). Em contraste, usando a área da seção transversal do músculo médio para estratificação, Debigaré et al (9) não relataram diferença nas concentrações de IL-6.

notavelmente, os NCPs também tinham uma composição corporal comprometida, conforme indicado por um FFM esgotado e um FM mais alto, em relação ao HCs. Em idosos sem doença, a sarcopenia, que é uma diminuição da massa muscular que não coincide necessariamente com a perda de peso, está relacionada ao aumento da inflamação sistêmica, especialmente à IL-6 (39, 40). Esses achados podem implicar que os NCPs aceleraram a sarcopenia. Isso sugere um processo mais gradual na causa da caquexia pulmonar, primeiro esgotando FFM e em estágios posteriores também FM. A inflamação pode ser um gatilho para a mudança de composição corporal e, em estágios mais avançados da doença, outros fatores podem melhorar esse processo ou afetar especificamente a FM.

as diferenças nas concentrações de marcadores inflamatórios podem ser uma consequência das diferenças nos polimorfismos dos genes inflamatórios. Para explorar essa possibilidade, estudamos os polimorfismos dos genes que codificam para TNF-α, IL-1 e IL-6. Não foram encontradas diferenças significativas no TNF-α -308, LTa +252 e IL-6 -174 entre pacientes com DPOC e HCs. Este achado concorda com outros estudos em indivíduos brancos (11, 13, 14, 41, 42) e de alguns em assuntos Asiáticos (12). Até onde sabemos, este é o primeiro estudo sobre a distribuição de IL-6 -174, bem como sobre a possível relação entre polimorfismos de genes de citocinas inflamatórias e caquexia na DPOC.

encontramos uma diferença significativa na distribuição de polimorfismos IL-1β -511 entre CPs e RBMDs saudáveis. Alguns estudos investigaram o polimorfismo IL-1β -511 na DPOC. Ishii et al (12) não encontraram diferença significativa no polimorfismo IL-1β -511 entre pacientes japoneses com DPOC e indivíduos controle, nem Joos et al (44) entre indivíduos fumantes com declínio rápido ou normal da função pulmonar. No entanto, Joos et al (44) encontraram uma diferença na distribuição da razão entre o agonista do receptor IL-1 e os haplótipos IL-1β (IL1RN/IL1ß), o que sugere que um desequilíbrio na IL-1β e seu agonista do receptor pode aumentar o risco de DPOC. Hegab et al (43) descobriram que a IL-1β -511 tendia a ser diferente entre pacientes com DPOC (não estratificados por caquexia) e HCs em uma população egípcia. Esse achado e os percentuais de distribuição genotípica de IL-1β -511 encontrados por Hegab et al (43) estão de acordo com nosso estudo. Hegab et al (43) também descobriram que as distribuições do haplótipo (IL-1β -31 T/C: IL-1β +3954 C/T) eram diferentes entre pacientes com DPOC e indivíduos controle (43). O significado funcional dessas diferenças, no entanto, não é claro. Localmente, a IL-1β desempenha um papel na quimiotaxia dos neutrófilos para os pulmões, induzindo a liberação de elastase de neutrófilos (45). Além disso, a IL-1β induz a proliferação de fibroblastos e a síntese de fibronectina e colágeno (46). Sistemicamente, a IL-1β demonstrou desempenhar um papel na caquexia por meio da supressão da ingestão de alimentos, estimulando a liberação de catecolaminas e influenciando o metabolismo de macronutrientes . Infelizmente, não conseguimos detectar IL-1β neste estudo. Olhando para a literatura disponível, ainda não foi alcançado consenso sobre qual Alelo Está ligado a um estado inflamatório elevado, o que é em parte porque este gene está em equilíbrio de ligação com genes que codificam para antagonista do receptor IL-1α e IL-1 (48-50). Esses achados precisam ser confirmados em populações maiores e as possíveis consequências precisam ser estudadas.

em resumo, em pacientes com DPOC, caracterizados por um aumento da resposta inflamatória sistêmica, a caquexia não foi discriminatória quanto à quantidade de inflamação. Isso pode ser porque os NCPs também tinham um perfil de composição corporal prejudicado em comparação com o HCs. Notavelmente, o CPs tinha uma distribuição genotípica significativamente diferente do polimorfismo IL-1β -511 do que o HCs, o que requer uma investigação mais aprofundada.

RB realizou o estudo com a ajuda do ECC. RB analisou os dados e escreveu o manuscrito com AMS. RFG e WMH realizaram as análises genotípicas e forneceram o grupo de controle RBMD. DJS foi responsável pela análise da PSU. AMS e EFW forneceram os meios para realizar o estudo. Todos os autores leram, comentaram e contribuíram para o manuscrito submetido. EFW atua como consultor da GlaxoSmithKline (GSK) e é membro dos Conselhos Consultivos científicos da GSK e Numico; ele recebeu taxas de palestras e bolsas de pesquisa entre 2001 e 2004 da GSK e Numico. Nenhum dos outros autores teve qualquer conflito de interesses a divulgar.

notas de rodapé

2

apoiado por bolsas de pesquisa da British Lung Foundation, GlaxoSmithKline e Numico Research BV.

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