penicilina e a idade de ouro dos antibióticos

embora a história da terapia de cores quimicamente sintetizada, de Salvarsan a Prontosil, possa ser razoavelmente descrita como um spin-off farmacomédico da indústria química, o caso com os antibióticos biológicos foi diferente. No caso da terapia de cores, o principal obstáculo foi identificar substâncias quimioterápicas aplicáveis. Os compostos candidatos poderiam então facilmente ser produzidos em grandes quantidades, uma vez que foram desenvolvidos por meio da tecnologia necessária para sua própria produção em massa em primeiro lugar. No caso dos antibióticos biológicos, no entanto, o problema era precisamente sobre a produção em massa de medicamentos a partir de substâncias cujas atividades antibióticas já haviam sido estabelecidas.

as propriedades antibióticas do molde de penicillium foram exploradas por cientistas do século XIX. Joseph Lister, para citar um exemplo proeminente, empregou extratos para prevenir infecções de feridas em cirurgia. O jovem pesquisador francês Ernest Duchesne (1874-1912), no contexto de sua pesquisa de Doutorado (1897), observou como a E. coli foi eliminado pelo fungo Penicillium glaucum quando tinham crescido na mesma cultura. Ele também inoculou animais de laboratório com doses letais de bacilos tifóides, mas quando administrados em conjunto com Penicillium glaucum, os animais não contraíram febre tifóide. Embora Duchesne tenha instado a realizar mais pesquisas, ele próprio não conseguiu fazê-lo. Após sua dissertação, ele entrou no exército, onde logo adoeceu de tuberculose e morreu.

a redescoberta de Alexander Fleming (1881-1955) das propriedades antibióticas da penicilina em 1928 foi um primeiro passo em um caminho bastante estendido em direção a um medicamento eficaz (Figura 3). Mesmo que Fleming rapidamente percebeu as qualidades antibióticas do extrato de seu fungo, o interesse nessa descoberta permaneceu moderado por enquanto. Os fungos, com reputação de alta toxicidade, apareceram como candidatos bastante improváveis para a fabricação de medicamentos antibióticos eficazes. Também os sucessos terapêuticos permaneceram indescritíveis. Um dos ex-alunos de Fleming, Cecil Paine, até testou extratos crus de penicilina em alguns pacientes com algum sucesso em 1930, mas ele não publicou os casos. Como todos os seus antecessores, ele lutou em vão para reproduzir com segurança os efeitos terapêuticos que ocorreram. Do ponto de vista de hoje, isso foi uma consequência do emprego de penicilina crua em vez de produtos purificados que ainda não existiam. Quando o interesse pela penicilina, finalmente, aumentou e pesquisadores Britânicos reagiram ao desafio da sulpha drogas, foi, de fato, os obstáculos técnicos de purificação e extração de que tiveram de ser superados, a fim de transformar Fleming e Paine molde de suco em um medicamento capaz de atingir a eficácia no tratamento. Howard W. Florey (1898-1968) e Ernst Boris Chain (1906-79) conseguiu isolar a substância activa em 1939, e seu grupo, que incluía também Norman Heatley (1911-2004), começou a produzir penicilina em seu laboratório em Oxford. Essa forma de produzir o medicamento, no entanto, mostrou-se inadequada, e o tratamento do primeiro paciente em 1941 falhou (com consequências fatais) porque a equipe ficou sem penicilina. Foi com a entrada dos Estados Unidos na Segunda Guerra Mundial que as empresas farmacêuticas britânicas e americanas desenvolveram a tecnologia apropriada para a produção em massa de benzilpenicilina, ou seja, penicilina G (Figuras 4 e 5). Os processos de fermentação em massa que haviam sido usados na agricultura se adaptaram à produção de medicamentos, foram adicionadas cepas de alto rendimento de mofo de penicilina e, no final da guerra, a produção disparou.

Figura 3. Alexander Fleming (1881-1955) em seu laboratório. Em 1945, ele dividiu o Prêmio Nobel com Ernst Boris Chain E Howard Walter Florey pela descoberta da penicilina e seu efeito curativo em várias doenças infecciosas.

Figura 4. Produção de penicilina em bedpans durante os primeiros anos da II Guerra Mundial.

Figura 5. Produção de penicilina no final da II Guerra Mundial.

Penicilina provou clinicamente eficaz no tratamento de infecções causadas por diversas espécies bacterianas, tais como estafilococos, estreptococos, gonococci, meningococos, pneumococos, e a difteria bactérias. Além disso, a penicilina também foi usada com sucesso no tratamento de antraz e sífilis. A penicilina funcionou bem sem efeitos tóxicos e sem prejudicar a capacidade dos glóbulos brancos de derrotar a infecção. Em particular, foi sua eficácia no tratamento de DSTs e sepse cirúrgica em soldados aliados feridos que em pouco tempo ganhou a penicilina a reputação de “bala mágica” ou uma droga milagrosa (Figura 6). Sua disponibilidade foi primeiro restrita a usos militares, e não alcançou a medicina civil até o final da guerra (Figura 7).

Figura 6. “Graças à penicilina, ele voltará para casa”: cartaz da Segunda Guerra Mundial.

Figura 7. Anúncio de penicilina :” na sífilis, o produto de escolha é a penicilina.”

a indústria farmacêutica alemã, embora tivesse conhecimento das qualidades do medicamento como tal, nunca conseguiu lidar com sucesso com os problemas da produção em massa. O medicamento só chegou à Europa Central após a derrota militar da Alemanha Nazista.

após a guerra, penicilinas diferentes da penicilina G foram desenvolvidas adicionando certos precursores ao processo de fermentação. No entanto, não foi até 1954 que a fenoximetilpenicilina (penicilina V) foi reconhecida por sua estabilidade ácida, o que implica que esse medicamento poderia ser tomado por via oral. As penicilinas orais abriram caminho para que os antibióticos se afastassem de serem restritos ao tratamento de condições graves em hospitais em prática geral, com extensa prescrição para infecções menores e até não bacterianas. Os desenvolvimentos subsequentes foram em duas direções: Em primeiro lugar, antibióticos de amplo espectro como tetraciclina, cloranfenicol, bem como os primeiros compostos semi-sintéticos, como a ampicilina, eram frequentemente comercializados por meio de uma promessa de maior eficiência na prática clínica. Em segundo lugar, foram inventados antibióticos que visavam especificamente a maré crescente de bactérias resistentes. A meticilina, descoberta em 1959 e comercializada a partir do início dos anos 1960, tornou-se a mais notória delas. Os estafilococos resistentes, em particular, tornaram-se um problema generalizado na década de 1950.Selman Waksman (1888-1973), um cientista ucraniano que teve toda a sua carreira de pesquisa nos Estados Unidos, foi a pessoa que realmente cunhou o termo “antibiótico”.’René Jules Dubos (1901-82), um jovem microbiologista Francês, ingressou em seu laboratório. No final da década de 1930, Dubos, que também é creditado pela máxima ‘pense globalmente, aja localmente’, isolou uma bactéria do solo que poderia atacar o polissacarídeo capsular de Streptococcus pneumoniae. Esta descoberta inspirou Waksman a procurar organismos antibacterianos mais preexistentes em amostras de solo, e em 1944 ele foi capaz de isolar Streptomyces griseus da mesma fonte. Esta foi a base para a estreptomicina, que foi lançada em 1946 como a primeira droga capaz de curar a tuberculose. Em 1952, Waksman recebeu o Prêmio Nobel por esta descoberta. Após a estreptomicina, vários outros antibióticos neste grupo, por exemplo, gentamicina, netilmicina e neomicina, foram descobertos. Embora antibióticos eficazes, todos eles têm propriedades tóxicas e podem causar surdez e insuficiência renal.

o ácido Para-aminossalisílico (PAS) foi desenvolvido por Jörgen Lehmann (1898-1989) na Suécia em 1946. O uso combinado de estreptomicina e PAS causou menos problemas de resistência em comparação com o uso de um único medicamento. Em 1951, a isoniazida, que ainda está em uso, foi comercializada. As rifamicinas foram isoladas de Streptomyces mediterranei em 1957, e a rifampicina tem sido, desde então, um dos pilares do tratamento da tuberculose. O tratamento padrão de primeira linha contra a tuberculose tem sido por muitos anos o uso simultâneo de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol.

em 1945, as primeiras tetraciclinas foram isoladas de Streptomyces aureofaciens pelo pesquisador americano Benjamin M. Duggar (1872-1956). A primeira cefalosporina foi isolada do bolor Cefalosporium acremonium no final da Segunda Guerra Mundial pelo pesquisador italiano, Giuseppe Brotzu (1895-1976). Desde então, um grande número de cefalosporinas com amplos espectros de atividade foi desenvolvido.

em 1947, o cloranfenicol foi isolado de Streptomyces venezuelae. Este foi o primeiro antibiótico de amplo espectro usado para tratar infecções graves como tifo e meningite causada por Haemophilus influenzae. O uso de cloranfenicol é um pouco restrito devido à sua capacidade de causar supressão da medula óssea. Topicamente, no entanto, é comumente usado para conjuntivite bacteriana.

em 1952 nos Estados Unidos, a eritromicina, o antibiótico macrólido mais conhecido, foi isolada de Streptomyces erythreus por Robert Bunch e James McGuire. A eritromicina é frequentemente a opção antibiótica preferida para pacientes alérgicos à penicilina, e o medicamento também é comumente usado para pneumonia causada por micróbios ‘atípicos’, como Legionella e clamídia. Azitromicina e claritromicina representam os macrólidos mais novos do mercado.

o glicopeptídeo vancomicina foi comercializado em 1956; o nome do Produto foi derivado de ‘vanquish’ (ou seja, conquer) devido à capacidade da substância de suprimir praticamente todas as espécies bacterianas Gram-positivas. O organismo produtor Streptomyces orientalis (mais tarde renomeado Amycolatopsis orientalis) foi isolado pela primeira vez por um químico Eli Lilly cujo amigo missionário lhe enviou um saco de sujeira de um caminho de selva de Bornéu. A vancomicina desempenhou um papel significativo no tratamento do Staphylococcus aureus produtor de beta-lactamase, mas foi amplamente abandonada devido a efeitos colaterais tóxicos quando as penicilinas estáveis à beta-lactamase foram introduzidas em 1961. Vancomicina fez um retorno na década de 1980 devido ao surgimento generalizado de resistente à meticilina S. aureus (MRSA).

as quinolonas pertencem aos antibacterianos sintéticos. A primeira quinolona, ácido nalidíxico, foi introduzida como remédio contra infecções do trato urinário em 1962. Mais recentemente, compostos como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina foram introduzidos para tratar uma ampla gama de infecções. Por causa de seus efeitos colaterais, eles geralmente não são recomendados para bebês ou mulheres grávidas.

em 1952, o inibidor da redutase trimetoprim, foi desenvolvido e desde então tem sido amplamente utilizado para infecções do trato urinário causadas por E. coli e Proteus, eventualmente administrados em combinação com uma sulfonamida.

O mais recente classes de antibióticos a serem desenvolvidos foram carbapenems e lipopeptides na década de 1980 e oxazolidinones e glycylcyclines na década de 1990.

Visto na sua totalidade, a história de antibióticos tem tomado uma peculiar curso: a Partir do milagre de cura dias de guerra que passou a ser a droga que criou um mercado de massas na década de 1950. Este foi alimentado pelo amplo espectro de preparações e penicilina oral. A década de 1960, em seguida, viu uma enorme onda de inovação inspirada pela maré crescente de resistência bacteriana. A partir da década de 1970, no entanto, houve um declínio contínuo. Com investimentos deslizantes, cada vez menos novas preparações se tornaram patenteadas e esse fenômeno tem sido amplamente discutido como a síndrome do gasoduto vazio desde a década de 1990.

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