Penicillin und das goldene Zeitalter der Antibiotika

Während die Geschichte der chemisch synthetisierten Farbtherapie, von Salvarsan bis Prontosil, vernünftigerweise als pharmako-medizinischer Spin-off aus der chemischen Industrie beschrieben werden kann, war der Fall bei den biologischen Antibiotika anders. Bei der Farbtherapie bestand das Haupthindernis darin, anwendbare chemotherapeutische Substanzen zu identifizieren. Kandidatenverbindungen könnten dann relativ einfach in großen Mengen hergestellt werden, da sie mit der Technologie entwickelt wurden, die für ihre eigene Massenproduktion benötigt wird. Bei biologischen Antibiotika ging es aber gerade um die Massenproduktion von Medikamenten aus Substanzen, deren antibiotische Wirkung bereits nachgewiesen war.

Die antibiotischen Eigenschaften des Penicilliumschimmels wurden von Wissenschaftlern des neunzehnten Jahrhunderts untersucht. Joseph Lister, um ein prominentes Beispiel zu nennen, hatte Extrakte eingesetzt, um Wundinfektionen in der Chirurgie zu verhindern. Der junge französische Forscher Ernest Duchesne (1874-1912) beobachtete im Rahmen seiner Doktorarbeit (1897), wie E. coli durch den Pilz Penicillium glaucum eliminiert wurde, wenn beide in derselben Kultur gezüchtet wurden. Er impfte auch Labortieren mit tödlichen Dosen von Typhusbazillen, aber wenn sie zusammen mit Penicillium glaucum verabreicht wurden, erkrankten die Tiere nicht an Typhus. Obwohl Duchesne drängte weitere Forschung durchgeführt werden, er selbst war nicht in der Lage, dies zu tun. Nach seiner Dissertation trat er in die Armee ein, wo er bald an Tuberkulose erkrankte und starb.

Alexander Flemings (1881-1955) Wiederentdeckung der antibiotischen Eigenschaften von Penicillin im Jahr 1928 war ein erster Schritt auf einem ziemlich langen Weg zu einer wirksamen Medizin (Abbildung 3). Obwohl Fleming schnell die antibiotischen Eigenschaften des Extrakts aus seinem Pilz erkannte, blieb das Interesse an dieser Entdeckung vorerst moderat. Pilze, die für ihre hohe Toxizität bekannt sind, erschienen als eher unwahrscheinliche Kandidaten für die Herstellung wirksamer Antibiotika. Auch therapeutische Erfolge blieben schwer fassbar. Einer von Flemings ehemaligen Schülern, Cecil Paine, testete 1930 sogar rohe Penicillin-Extrakte an einigen Patienten mit einigem Erfolg, veröffentlichte die Fälle jedoch nicht. Wie alle seine Vorgänger bemühte er sich vergeblich, die eingetretenen therapeutischen Wirkungen sicher zu reproduzieren. Aus heutiger Sicht war dies eine Folge der Verwendung von rohem Penicillin anstelle von gereinigten Produkten, die es noch nicht gab. Als das Interesse an Penicillin schließlich zunahm und britische Forscher auf die Herausforderung der Sulfadrogen reagierten, mussten in der Tat die technischen Hindernisse bei der Reinigung und Extraktion überwunden werden, um den Schimmelpilzsaft von Fleming und Paine in ein Arzneimittel zu verwandeln Wirksamkeit in der Behandlung. Howard W. Florey (1898-1968) und Ernst Boris Chain (1906-79) gelang es 1939, den Wirkstoff zu isolieren, und ihre Gruppe, zu der auch Norman Heatley (1911-2004) gehörte, begann in ihrem Labor in Oxford mit der Herstellung von Penicillin. Diese Art der Herstellung des Arzneimittels erwies sich jedoch als unzureichend, und die Behandlung des ersten Patienten im Jahr 1941 scheiterte (mit fatalen Folgen), weil dem Team das Penicillin ausging. Mit dem Eintritt der Vereinigten Staaten in den Zweiten Weltkrieg entwickelten britische und US-amerikanische Pharmaunternehmen die geeignete Technologie für die Massenproduktion von Benzylpenicillin, dh Penicillin G (Abbildungen 4 und 5). Massenfermentationsprozesse, die in der Landwirtschaft eingesetzt worden waren, wurden an die Herstellung von Arzneimitteln angepasst, hochproduktive Penicillin-Schimmelpilzstämme wurden hinzugefügt und gegen Kriegsende schoss die Produktion in die Höhe.

Abbildung 3. Alexander Fleming (1881-1955) in seinem Labor. 1945 erhielt er mit Ernst Boris Chain und Howard Walter Florey den Nobelpreis für die Entdeckung des Penicillins und seiner heilenden Wirkung bei verschiedenen Infektionskrankheiten.

Abbildung 4. Herstellung von Penicillin in Bettpfannen in den ersten Jahren des Zweiten Weltkriegs.

Abbildung 5. Produktion von Penicillin am Ende des Zweiten Weltkriegs.

Penicillin erwies sich als klinisch wirksam bei der Behandlung von Infektionen, die durch viele Bakterienarten wie Staphylokokken, Streptokokken, Gonokokken, Meningokokken, Pneumokokken und Diphtheriebakterien verursacht wurden. Darüber hinaus wurde Penicillin auch erfolgreich bei der Behandlung von Milzbrand und Syphilis eingesetzt. Penicillin funktionierte gut ohne toxische Wirkungen und ohne die Fähigkeit der weißen Blutkörperchen zu beeinträchtigen, die Infektion zu besiegen. Insbesondere seine Wirksamkeit bei der Behandlung von sexuell übertragbaren Krankheiten und chirurgischer Sepsis bei verwundeten alliierten Soldaten brachte Penicillin in kurzer Zeit den Ruf einer magischen Kugel oder eines Wundermittels ein (Abbildung 6). Seine Verfügbarkeit war zunächst auf militärische Zwecke beschränkt und erreichte erst nach Kriegsende die zivile Medizin (Abbildung 7).

Abbildung 6. „Dank Penicillin wird er nach Hause kommen“: Plakat des Zweiten Weltkriegs.

Abbildung 7. Werbung für Penicillin: „Bei der Syphilis ist Penicillin das Produkt der Wahl.“

Obwohl die deutsche Pharmaindustrie die Eigenschaften des Arzneimittels als solches kannte, gelang es ihr nie, die Probleme der Massenproduktion erfolgreich zu bewältigen. Die Medizin kam erst nach der militärischen Niederlage Nazideutschlands nach Mitteleuropa.

Nach dem Krieg wurden andere Penicilline als Penicillin G entwickelt, indem dem Fermentationsprozess bestimmte Vorläuferstoffe zugesetzt wurden. Erst 1954 wurde Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) für seine Säurestabilität anerkannt, was bedeutet, dass dieses Medikament oral eingenommen werden kann. Orale Penicilline ebneten den Weg für Antibiotika, die sich von der Beschränkung auf die Behandlung schwerer Erkrankungen in Krankenhäusern auf die Allgemeinmedizin mit umfassender Verschreibung für geringfügige und sogar nicht bakterielle Infektionen verlagerten. Nachfolgende Entwicklungen gingen in zwei Richtungen: Erstens wurden Breitbandantibiotika wie Tetracyclin, Chloramphenicol sowie die ersten halbsynthetischen Verbindungen wie Ampicillin oft mit dem Versprechen einer erhöhten Effizienz in der klinischen Praxis vermarktet. Zweitens wurden Antibiotika erfunden, die speziell auf die steigende Flut resistenter Bakterien abzielten. Methicillin, 1959 entdeckt und ab den frühen 1960er Jahren vermarktet, wurde das berüchtigtste davon. Insbesondere resistente Staphylokokken waren in den 1950er Jahren zu einem weit verbreiteten Problem geworden.

Selman Waksman (1888-1973), ein in der Ukraine geborener Wissenschaftler, der seine gesamte Forschungskarriere in den Vereinigten Staaten verbrachte, prägte den Begriff Antibiotikum. René Jules Dubos (1901-82), ein junger französischer Mikrobiologe, trat seinem Labor bei. In den späten 1930er Jahren isolierte Dubos, dem auch die Maxime ‚Global denken, lokal handeln‘ zugeschrieben wird, ein Bodenbakterium, das das Kapselpolysaccharid von Streptococcus pneumoniae angreifen könnte. Diese Entdeckung inspirierte Waksman, nach weiteren bereits existierenden antibakteriellen Organismen in Bodenproben zu suchen, und 1944 konnte er Streptomyces griseus aus derselben Quelle isolieren. Dies war die Grundlage für Streptomycin, das 1946 als erstes Medikament zur Heilung von Tuberkulose auf den Markt kam. 1952 erhielt Waksman für diese Entdeckung den Nobelpreis. Nach Streptomycin wurden mehrere andere Antibiotika in dieser Gruppe entdeckt, beispielsweise Gentamicin, Netilmicin und Neomycin. Obwohl wirksame Antibiotika, haben sie alle toxische Eigenschaften und können Taubheit und Nierenversagen verursachen.

Para-Aminosalisyl-säure (PAS) wurde 1946 von Jörgen Lehmann (1898-1989) in Schweden entwickelt. Die kombinierte Verwendung von Streptomycin und PAS verursachte im Vergleich zur Verwendung eines einzelnen Arzneimittels weniger Probleme mit der Resistenz. Im Jahr 1951 wurde Isoniazid, das noch in Gebrauch ist, vermarktet. Die Rifamycine wurden 1957 aus Streptomyces mediterranei isoliert, und Rifampicin ist seitdem eine Hauptstütze der Tuberkulosebehandlung. Standard-First-Line-Behandlung gegen Tuberkulose ist seit vielen Jahren die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol.

1945 wurden die ersten Tetracycline vom US-Forscher Benjamin M. Duggar (1872-1956) aus Streptomyces aureofaciens isoliert. Das erste Cephalosporin wurde am Ende des Zweiten Weltkriegs vom italienischen Forscher Giuseppe Brotzu (1895-1976) aus dem Schimmelpilz Cephalosporium acremonium isoliert. Seitdem wurde eine große Anzahl von Cephalosporinen mit breiten Wirkungsspektren entwickelt.

1947 wurde Chloramphenicol aus Streptomyces venezuelae isoliert. Dies war das erste Breitbandantibiotikum zur Behandlung schwerer Infektionen wie Typhus und Meningitis, die durch Haemophilus influenzae verursacht wurden. Die Verwendung von Chloramphenicol ist aufgrund seiner Fähigkeit, Knochenmarksuppression zu verursachen, etwas eingeschränkt. Topisch wird es jedoch häufig bei bakterieller Konjunktivitis eingesetzt.

1952 wurde in den USA Erythromycin, das bekannteste Makrolidantibiotikum, von Robert Bunch und James McGuire aus Streptomyces erythreus isoliert. Erythromycin ist häufig die bevorzugte antibiotische Option für Patienten, die allergisch auf Penicillin reagieren, und das Medikament wird auch häufig bei Lungenentzündung eingesetzt, die durch atypische Mikroben wie Legionellen und Chlamydien verursacht wird. Azithromycin und Chlarithromycin stellen die neueren Makrolide auf dem Markt dar.

Das Glycopeptid Vancomycin wurde 1956 vermarktet; Der Produktname wurde von ‚Vanquish‘ (d. H. Conquer) abgeleitet, da die Substanz praktisch alle grampositiven Bakterienarten unterdrücken kann. Der produzierende Organismus Streptomyces orientalis (später umbenannt in Amycolatopsis orientalis) wurde zuerst von einem Chemiker von Eli Lilly isoliert, dessen Missionarsfreund ihm eine Tüte Dreck von einem Borneo-Dschungelpfad geschickt hatte. Vancomycin spielte eine bedeutende Rolle bei der Behandlung von Beta-Lactamase-produzierendem Staphylococcus aureus, wurde jedoch aufgrund toxischer Nebenwirkungen bei der Einführung von beta-Lactamase-stabilen Penicillinen in 1961 weitgehend aufgegeben. Vancomycin feierte in den 1980er Jahren ein Comeback aufgrund des weit verbreiteten Auftretens von Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA).

Die Chinolone gehören zu den synthetischen Antibiotika. Das erste Chinolon, Nalidixinsäure, wurde 1962 als Mittel gegen Harnwegsinfektionen eingeführt. In jüngerer Zeit wurden Verbindungen wie Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen eingeführt. Aufgrund ihrer Nebenwirkungen werden sie im Allgemeinen nicht für Säuglinge oder schwangere Frauen empfohlen.

1952 wurde der Reduktasehemmer Trimethoprim entwickelt und wird seitdem häufig bei Harnwegsinfektionen eingesetzt, die durch E verursacht werden. coli und Proteus, eventuell in Kombination mit einem Sulfonamid gegeben.

Die letzten zu entwickelnden Antibiotikaklassen waren Carbapeneme und Lipopeptide in den 1980er Jahren und Oxazolidinone und Glycylcycline in den 1990er Jahren.

In ihrer Gesamtheit gesehen hat die Geschichte der Antibiotika einen eigenartigen Verlauf genommen: Von den Wunderheilungstagen des Krieges an wurden sie zu Medikamenten, die in den 1950er Jahren einen Massenmarkt schufen. Dies wurde durch Breitbandpräparate und orales Penicillin angeheizt. In den 1960er Jahren kam es dann zu einer massiven Innovationswelle, die von der steigenden Flut bakterieller Resistenzen inspiriert war. Ab den 1970er Jahren gab es jedoch einen kontinuierlichen Rückgang. Mit steigenden Investitionen wurden immer weniger neuartige Präparate patentiert und dieses Phänomen wird seit den 1990er Jahren als Empty-Pipeline-Syndrom breit diskutiert.

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