penicylina i Złoty Wiek antybiotyków

podczas gdy historia chemicznie syntetyzowanej terapii kolorami, od Salwarsanu po Prontosil, może być racjonalnie opisana jako farmako-Medyczny spin-off z przemysłu chemicznego, przypadek biologicznych antybiotyków był inny. W przypadku koloroterapii główną przeszkodą była identyfikacja stosowanych substancji chemioterapeutycznych. Związki kandydujące mogły być następnie dość łatwo wytwarzane w dużych ilościach, ponieważ zostały opracowane za pomocą technologii potrzebnej do ich masowej produkcji. W przypadku antybiotyków biologicznych problem dotyczył jednak właśnie masowej produkcji leków z substancji, których aktywność antybiotykowa została już ustalona.

właściwości antybiotyczne pleśni penicillium zostały zbadane przez XIX-wiecznych naukowców. Joseph Lister, aby wymienić wybitny przykład, zastosował ekstrakty, aby zapobiec infekcjom ran w chirurgii. Młody francuski badacz Ernest Duchesne (1874-1912) w ramach swoich badań doktorskich (1897) zaobserwował, w jaki sposób bakterie E. coli zostały wyeliminowane przez grzyb Penicillium glaucum, gdy były hodowane w tej samej kulturze. Zaszczepiał również zwierzęta laboratoryjne śmiertelnymi dawkami pałeczek duru brzusznego, ale gdy podawano je razem z Penicillium glaucum, zwierzęta nie chorowały na dur brzuszny. Chociaż Duchesne nalegał na dalsze badania, sam nie był w stanie tego zrobić. Po ukończeniu studiów wstąpił do wojska, gdzie wkrótce zachorował na gruźlicę i zmarł.

ponowne odkrycie właściwości antybiotykowych penicyliny przez Alexandra Fleminga (1881-1955) w 1928 roku było pierwszym krokiem na dość długiej drodze do skutecznego leku (ryc. Mimo że Fleming szybko zdał sobie sprawę z antybiotykowych właściwości ekstraktu ze swojego grzyba, zainteresowanie tym odkryciem pozostało na razie umiarkowane. Grzyby, mające reputację wysokiej toksyczności, pojawiły się jako raczej mało prawdopodobni kandydaci do wytwarzania skutecznych antybiotyków. Również sukcesy terapeutyczne pozostały nieuchwytne. Jeden z byłych uczniów Fleminga, Cecil Paine, nawet testował surowe ekstrakty penicyliny na kilku pacjentach z pewnym sukcesem w 1930 roku, ale nie opublikował tych przypadków. Podobnie jak wszyscy jego poprzednicy bezskutecznie starał się bezpiecznie odtworzyć efekty terapeutyczne, które miały miejsce. Z dzisiejszej perspektywy było to konsekwencją stosowania surowej penicyliny, a nie oczyszczonych produktów, które jeszcze nie istniały. Kiedy zainteresowanie penicyliną w końcu wzrosło i brytyjscy naukowcy zareagowali na wyzwanie leków sulfowych, to rzeczywiście techniczne przeszkody w oczyszczaniu i ekstrakcji musiały zostać przezwyciężone, aby przekształcić sok z pleśni Fleminga i Paine ’ a w lek zdolny do osiągnięcia skuteczności w leczeniu. Howard W. Florey (1898-1968) i Ernst Boris Chain (1906-79) zdołali wyizolować substancję czynną w 1939 roku, a ich grupa, do której należał również Norman Heatley (1911-2004), zaczęła produkować penicylinę w swoim laboratorium w Oksfordzie. Ten sposób wytwarzania leku okazał się jednak niewystarczający, a leczenie pierwszego pacjenta w 1941 roku nie powiodło się (ze śmiertelnymi konsekwencjami), ponieważ zespołowi zabrakło penicyliny. Wraz z wejściem Stanów Zjednoczonych do ii Wojny Światowej Brytyjskie i amerykańskie firmy farmaceutyczne opracowały odpowiednią technologię do masowej produkcji benzylopenicyliny, czyli penicyliny G (ryc. 4 i 5). Masowe procesy fermentacji, które były stosowane w rolnictwie, dostosowały się do produkcji leków, dodano wysokowydajne szczepy pleśni penicyliny, a pod koniec wojny produkcja gwałtownie wzrosła.

Rysunek 3. Alexander Fleming (1881-1955) w swoim laboratorium. W 1945 podzielił się Nagrodą Nobla z Ernstem Borisem Chainem i Howardem Walterem Floreyem za odkrycie penicyliny i jej leczniczego działania w różnych chorobach zakaźnych.

Rysunek 4. Produkcja penicyliny w basenach w pierwszych latach II Wojny Światowej.

Rysunek 5. Produkcja penicyliny pod koniec II Wojny Światowej.

penicylina okazała się klinicznie skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez wiele gatunków bakterii, takich jak gronkowce, paciorkowce, gonokoki, meningokoki, pneumokoki i bakterie błonicy. Ponadto penicylina była również z powodzeniem stosowana w leczeniu wąglika i kiły. Penicylina działała dobrze bez efektów toksycznych i bez upośledzania zdolności białych krwinek do pokonania infekcji. W szczególności jego skuteczność w leczeniu chorób wenerycznych i sepsy chirurgicznej u rannych żołnierzy alianckich w krótkim czasie przyniosła penicyliny reputację „magicznej kuli” lub cudownego leku(ryc. 6). Jego dostępność była początkowo ograniczona do zastosowań wojskowych, a do końca wojny nie dotarła do medycyny cywilnej (ryc. 7).

Rysunek 6. „Thanks to penicillin he’ ll come home ” – plakat z II Wojny Światowej.

Rysunek 7. Reklama penicyliny: „w przypadku kiły produktem z wyboru jest penicylina.”

niemiecki przemysł farmaceutyczny, chociaż posiadał wiedzę o właściwościach leku jako takiego, nigdy nie zdołał skutecznie poradzić sobie z problemami masowej produkcji. Lek dotarł do Europy Środkowej dopiero po militarnej klęsce nazistowskich Niemiec.

po wojnie opracowano penicyliny inne niż penicylina G poprzez dodanie niektórych prekursorów do procesu fermentacji. Jednak dopiero w 1954 r.fenoksymetylopenicylina (penicylina V) została uznana za stabilność kwasową, co sugeruje, że lek ten można przyjmować doustnie. Penicyliny doustne utorowały drogę antybiotykom, przechodząc od ograniczenia do leczenia ciężkich stanów w szpitalach do ogólnej praktyki z obszernymi receptami na drobne, a nawet niebakteryjne infekcje. Kolejne zmiany przebiegały w dwóch kierunkach: Po pierwsze, antybiotyki o szerokim spektrum działania, takie jak tetracyklina, chloramfenikol, a także pierwsze półsyntetyczne związki, takie jak ampicylina, były często sprzedawane poprzez obietnicę zwiększonej skuteczności w praktyce klinicznej. Po drugie, wynaleziono antybiotyki, które specjalnie ukierunkowane na wzrost przypływu opornych bakterii. Metycylina, odkryta w 1959 roku i sprzedawana od początku lat 60., stała się najbardziej znaną z nich. Szczególnie oporne gronkowce stały się powszechnym problemem w latach 50.

Selman Waksman (1888-1973), urodzony na Ukrainie naukowiec, który całą swoją karierę badawczą miał w Stanach Zjednoczonych, był osobą, która faktycznie ukuła termin ” antybiotyk. Do jego laboratorium dołączył René Jules Dubos (1901-1982), młody francuski mikrobiolog. Pod koniec lat 30. Dubos, który jest również uznawany za maksymę „Myśl globalnie, działaj lokalnie”, wyizolował bakterię glebową, która mogłaby zaatakować otoczkowy polisacharyd Streptococcus pneumoniae. Odkrycie to zainspirowało Waksmana do poszukiwania bardziej wcześniej istniejących organizmów antybakteryjnych w próbkach gleby i w 1944 był w stanie wyizolować Streptomyces griseus z tego samego źródła. Była to podstawa streptomycyny, która została wprowadzona na rynek w 1946 roku jako pierwszy lek zdolny do leczenia gruźlicy. W 1952 Waksman otrzymał za to odkrycie Nagrodę Nobla. Po streptomycynie odkryto kilka innych antybiotyków z tej grupy, na przykład gentamycynę, netylmicynę i neomycynę. Chociaż skuteczne antybiotyki, wszystkie one mają właściwości toksyczne i mogą powodować głuchotę i niewydolność nerek.

kwas Para-aminosalizylowy (PAS) został opracowany przez Jörgena Lehmanna (1898-1989) w Szwecji w 1946 roku. Połączone stosowanie streptomycyny i PAS powodowało mniej problemów z opornością w porównaniu do stosowania pojedynczego leku. W 1951 roku wprowadzono do obrotu izoniazyd, który jest nadal w użyciu. Ryfamycyny wyizolowano ze Streptomyces mediterranei w 1957 r.i od tego czasu ryfampicyna jest podstawą leczenia gruźlicy. Standardowe leczenie pierwszego rzutu przeciwko gruźlicy od wielu lat polega na jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny, izoniazydu, pirazynamidu i etambutolu.

w 1945 roku pierwsze tetracykliny zostały wyizolowane z Streptomyces aureofaciens przez amerykańskiego badacza Benjamina M. Duggara (1872-1956). Pierwszy cefalosporium został wyizolowany z plechy Cefalosporium acremonium pod koniec II wojny światowej przez włoskiego badacza Giuseppe Brotzu (1895-1976). Od tego czasu wykształciła się duża liczba cefalosporyn o szerokim spektrum działania.

w 1947 roku chloramfenikol wyizolowano ze Streptomyces venezuelae. Był to pierwszy antybiotyk o szerokim spektrum działania stosowany w leczeniu ciężkich zakażeń, takich jak tyfus i zapalenie opon mózgowych wywołane przez Haemophilus influenzae. Stosowanie chloramfenikolu jest nieco ograniczone ze względu na jego zdolność do powodowania supresji szpiku kostnego. Miejscowo jednak jest powszechnie stosowany w bakteryjnym zapaleniu spojówek.

w 1952 roku w Stanach Zjednoczonych erytromycyna, najbardziej znany antybiotyk makrolidowy, została wyizolowana ze Streptomyces erythreus przez Roberta Buncha i Jamesa McGuire ’ a. Erytromycyna jest często preferowaną opcją antybiotykową u pacjentów uczulonych na penicylinę, a lek jest również powszechnie stosowany w przypadku zapalenia płuc wywołanego przez „atypowe” drobnoustroje, takie jak Legionella i Chlamydia. Azytromycyna i chlarytromycyna reprezentują nowsze makrolidy na rynku.

glikopeptyd wankomycyna został wprowadzony do obrotu w 1956 r.; Nazwa produktu pochodzi od „vanquish” (tj. conquer) ze względu na zdolność substancji do tłumienia praktycznie wszystkich Gram-dodatnich gatunków bakterii. Organizm produkujący Streptomyces orientalis (później przemianowany na Amycolatopsis orientalis) został po raz pierwszy wyizolowany przez chemika Eli Lilly, którego przyjaciel misjonarz wysłał mu worek brudu z Borneo w dżungli. Wankomycyna odegrała znaczącą rolę w leczeniu Staphylococcus aureus wytwarzającego beta-laktamazę, ale została w dużej mierze porzucona z powodu toksycznych skutków ubocznych, gdy w 1961 wprowadzono penicyliny stabilne beta-laktamazą. Wankomycyna powróciła w latach 80. ze względu na powszechne pojawienie się opornego na metycylinę S. aureus (MRSA).

chinolony należą do syntetycznych środków przeciwbakteryjnych. Pierwszy chinolon, kwas nalidyksowy, został wprowadzony jako środek przeciw infekcjom dróg moczowych w 1962 roku. Ostatnio wprowadzono związki takie jak cyprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna, lewofloksacyna i moksyfloksacyna do leczenia szerokiego zakresu zakażeń. Ze względu na ich skutki uboczne, na ogół nie są zalecane dla niemowląt i kobiet w ciąży.

w 1952 r. opracowano inhibitor reduktazy trimetoprim, który od tego czasu jest szeroko stosowany w zakażeniach dróg moczowych wywołanych przez E. coli i Proteus, ostatecznie podane w połączeniu z sulfonamidem.

najnowszymi klasami antybiotyków, które mają zostać opracowane, były karbapenemy i lipopeptydy w latach 80. i oksazolidynony i glicylocykliny w latach 90. XX wieku.

widziana w całości historia antybiotyków przybrała specyficzny przebieg: od dni cudownego leczenia wojny stały się lekami, które stworzyły masowy rynek w latach 50. XX wieku. było to napędzane preparatami o szerokim spektrum działania i penicyliną doustną. W latach 60. nastała ogromna fala innowacji zainspirowana rosnącą falą odporności bakterii. Od lat 70. nastąpił jednak ciągły spadek. Dzięki inwestycjom przesuwnym coraz mniej nowych preparatów zostało opatentowanych, a zjawisko to jest szeroko omawiane jako syndrom pustego rurociągu od lat 90.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.