penicilline en de Gouden Eeuw van antibiotica

terwijl de geschiedenis van chemisch gesynthetiseerde kleurentherapie, van Salvarsan tot Prontosil, redelijkerwijs kan worden omschreven als een farmaco-medische spin-off van de chemische industrie, was het geval met de biologische antibiotica anders. In het geval van kleurentherapie was het belangrijkste obstakel het identificeren van toepasselijke chemotherapeutische stoffen. Kandidaat-verbindingen zouden dan vrij gemakkelijk in grote hoeveelheden kunnen worden geproduceerd, omdat zij in de eerste plaats zijn ontwikkeld met behulp van de technologie die nodig is voor hun eigen massaproductie. In het geval van biologische antibiotica ging het echter juist om de massaproductie van geneesmiddelen uit stoffen waarvan de antibioticaactiviteit reeds was vastgesteld.

antibiotische eigenschappen van de penicillium schimmel werden onderzocht door negentiende-eeuwse wetenschappers. Joseph Lister, om een prominent voorbeeld te noemen, had extracten gebruikt om wondinfecties in chirurgie te voorkomen. De jonge Franse onderzoeker Ernest Duchesne (1874-1912) observeerde in het kader van zijn promotieonderzoek (1897) hoe E. coli werd geëlimineerd door de schimmel Penicillium glaucum toen ze beide in dezelfde cultuur werden gekweekt. Hij entte ook proefdieren met dodelijke doses tyfus bacillen, maar wanneer gegeven samen met Penicillium glaucum, de dieren niet contracteren tyfus. Hoewel Duchesne aandrong op verder onderzoek, kon hij dat zelf niet doen. Na zijn proefschrift ging hij in het leger, waar hij al snel ziek werd van tuberculose en stierf.De herontdekking van de antibiotische eigenschappen van penicilline door Alexander Fleming (1881-1955) in 1928 was een eerste stap op een vrij lange weg naar een effectief geneesmiddel (Figuur 3). Hoewel Fleming al snel de antibioticakwaliteiten van het extract van zijn schimmel realiseerde, bleef de interesse in die ontdekking voorlopig gematigd. Schimmels, met een reputatie voor hoge toxiciteit, verscheen als vrij onwaarschijnlijke kandidaten voor het maken van effectieve antibiotische geneesmiddelen. Ook therapeutische successen bleven ongrijpbaar. Een van de voormalige studenten van Fleming, Cecil Paine, testte zelfs ruwe penicilline-extracten op een paar patiënten met enig succes in 1930, maar hij publiceerde de gevallen niet. Net als al zijn voorgangers worstelde hij tevergeefs om de therapeutische effecten die zich hadden voorgedaan veilig te reproduceren. Vanuit het perspectief van vandaag was dit een gevolg van het gebruik van ruwe penicilline in plaats van gezuiverde producten die nog niet bestonden. Toen de belangstelling voor penicilline uiteindelijk toenam en Britse onderzoekers reageerden op de uitdaging van de sulfamedicijnen, waren het inderdaad de technische belemmeringen van zuivering en extractie die moesten worden overwonnen om het schimmelsap van Fleming en Paine om te zetten in een medicijn dat in staat was om werkzaamheid in de behandeling te bereiken. Howard W. Florey (1898-1968) en Ernst Boris Chain (1906-1979) slaagden erin de werkzame stof in 1939 te isoleren en hun groep, waaronder ook Norman Heatley (1911-2004), begon penicilline te produceren in hun laboratorium in Oxford. Deze manier van produceren van het geneesmiddel bleek echter onvoldoende, en de behandeling van de eerste patiënt in 1941 mislukte (met fatale gevolgen) omdat het team geen penicilline meer had. Met de toetreding van de Verenigde Staten tot de Tweede Wereldoorlog ontwikkelden Britse en Amerikaanse farmaceutische bedrijven de geschikte technologie voor massaproductie van benzylpenicilline, dat wil zeggen penicilline G (figuren 4 en 5). Massa-fermentatieprocessen die in de landbouw werden gebruikt, werden aangepast aan de productie van medicijnen, er werden stammen met een hoge opbrengst van penicilline schimmel toegevoegd en tegen het einde van de oorlog schoot de productie omhoog.

Figuur 3. Alexander Fleming (1881-1955) in zijn laboratorium. In 1945 deelde hij de Nobelprijs met Ernst Boris Chain en Howard Walter Florey voor de ontdekking van penicilline en het genezende effect ervan bij verschillende infectieziekten.

Figuur 4. Productie van penicilline in bedpannen tijdens de eerste jaren van de Tweede Wereldoorlog.

Figuur 5. Productie van penicilline aan het einde van de Tweede Wereldoorlog.

penicilline bleek klinisch effectief in de behandeling van infecties veroorzaakt door vele bacteriële species zoals stafylokokken, streptokokken, gonokokken, meningokokken, pneumokokken, en de difterie bacteriën. Verder werd penicilline ook met succes gebruikt bij de behandeling van miltvuur en syfilis. Penicilline werkte goed zonder toxische effecten en zonder afbreuk te doen aan het vermogen van witte bloedcellen om de infectie te verslaan. In het bijzonder, het was zijn effectiviteit in de behandeling van soa ’s en chirurgische sepsis bij gewonde geallieerde soldaten die in een korte tijd verdiende penicilline de reputatie als een’ magische kogel ‘ of een wondermiddel (Figuur 6). De beschikbaarheid ervan werd eerst beperkt tot militair gebruik, en het bereikte niet de civiele geneeskunde tot het einde van de oorlog (Figuur 7).

Figuur 6. “Thanks to penicilline he ‘ll come home”: poster uit de Tweede Wereldoorlog.

Figuur 7. Reclame voor penicilline: “bij syfilis is het product van keuze penicilline.”

de Duitse farmaceutische industrie, hoewel zij kennis had van de kwaliteiten van het geneesmiddel als zodanig, is er nooit in geslaagd om de problemen van massaproductie met succes aan te pakken. Het medicijn kwam pas in Centraal-Europa aan na de militaire nederlaag van Nazi-Duitsland.Na de oorlog werden andere penicillinen dan penicilline G ontwikkeld door toevoeging van bepaalde precursoren aan het fermentatieproces. Echter, het was niet tot 1954 dat Fenoxymethylpenicilline (penicilline V) werd erkend voor zijn zure stabiliteit, wat impliceert dat deze drug oraal kan worden ingenomen. Mondelinge penicillines maakte de weg vrij voor antibiotica die zich van beperkt tot de behandeling van strenge voorwaarden in ziekenhuizen in huisartsgeneeskunde met uitgebreid voorschrift voor kleine en zelfs niet-bacteriële besmettingen bewegen. De daaropvolgende ontwikkelingen gingen in twee richtingen: Ten eerste werden breedspectrumantibiotica zoals tetracycline, chlooramfenicol evenals de eerste semi-synthetische samenstellingen, zoals ampicilline, vaak op de markt gebracht door middel van een belofte van verhoogde efficiëntie in de klinische praktijk. Ten tweede werden antibiotica uitgevonden die specifiek gericht waren op de stijgende vloed van resistente bacteriën. Methicilline, ontdekt in 1959 en op de markt gebracht vanaf de vroege jaren 1960 werd de meest beruchte van die. Vooral resistente stafylokokken waren in de jaren vijftig een wijdverbreid probleem geworden.Selman Waksman (1888-1973), een in Oekraïne geboren wetenschapper die zijn hele onderzoeksloopbaan in de Verenigde Staten had, was de persoon die eigenlijk de term ‘antibioticum’ bedacht.’René Jules Dubos (1901-82), een jonge Franse microbioloog, trad toe tot zijn laboratorium. In de late jaren 1930 Dubos, die ook wordt gecrediteerd voor de stelregel ‘denk globaal, handel lokaal’, geïsoleerde een bodembacterie die het capsulaire polysaccharide van Streptococcus pneumoniae zou kunnen aanvallen. Deze ontdekking inspireerde Waksman om te zoeken naar meer reeds bestaande antibacteriële organismen in bodemmonsters, en in 1944 was hij in staat om Streptomyces griseus uit dezelfde bron te isoleren. Dit was de basis voor streptomycine, dat in 1946 werd gelanceerd als het eerste medicijn dat tuberculose kon genezen. In 1952 kreeg Waksman de Nobelprijs voor deze ontdekking. Na streptomycine werden verschillende andere antibiotica in deze groep ontdekt, bijvoorbeeld gentamicine, netilmicine en neomycine. Hoewel effectieve antibiotica, ze hebben allemaal toxische eigenschappen en kunnen doofheid en nierfalen veroorzaken.Para-aminosalisylzuur (PAS) werd ontwikkeld door Jörgen Lehmann (1898-1989) in Zweden in 1946. Het gecombineerde gebruik van streptomycine en PAS veroorzaakte minder problemen met resistentie in vergelijking met het gebruik van één enkel geneesmiddel. In 1951 werd isoniazid, dat nog steeds in gebruik is, op de markt gebracht. De rifamycinen werden geïsoleerd uit Streptomyces mediterranei in 1957 en rifampicine is sindsdien een steunpilaar van de tuberculose-behandeling. Standaard eerstelijnsbehandeling tegen tuberculose is al vele jaren het gelijktijdig gebruik van rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en ethambutol.In 1945 werden de eerste tetracyclinen geïsoleerd uit Streptomyces aureofaciens door de Amerikaanse onderzoeker Benjamin M. Duggar (1872-1956). Het eerste cefalosporine werd aan het einde van de Tweede Wereldoorlog geïsoleerd uit de schimmel Cephalosporium acremonium door de Italiaanse onderzoeker Giuseppe Brotzu (1895-1976). Sindsdien is een groot aantal cefalosporinen met een breed spectrum van activiteit ontwikkeld.In 1947 werd chlooramfenicol geïsoleerd uit Streptomyces venezuelae. Dit was het eerste breedspectrumantibioticum dat werd gebruikt voor de behandeling van ernstige infecties zoals tyfus en meningitis veroorzaakt door Haemophilus influenzae. Het gebruik van chlooramphenicol is enigszins beperkt wegens zijn capaciteit om beendermergafschaffing te veroorzaken. Plaatselijk wordt het echter vaak gebruikt voor bacteriële conjunctivitis.In 1952 werd erythromycine, het bekendste macrolide antibioticum, geïsoleerd uit Streptomyces erythreus door Robert Bunch en James McGuire. Erythromycine is vaak de voorkeur antibioticum optie voor patiënten allergisch voor penicilline, en de drug wordt ook vaak gebruikt voor longontsteking veroorzaakt door ‘atypische’ microben zoals Legionella en Chlamydia. Azitromycine en chlaritromycine zijn de nieuwere macroliden op de markt.

het glycopeptide vancomycine werd in 1956 op de markt gebracht; de productnaam werd afgeleid van ‘Vanquish’ (d.w.z., conquer) omdat de stof vrijwel alle Gram-positieve bacteriesoorten kon onderdrukken. Het producerende organisme Streptomyces orientalis (later Amycolatopsis orientalis genoemd) werd voor het eerst geïsoleerd door een scheikundige van Eli Lilly wiens missionarisvriend hem een zak Vuil had gestuurd van een Borneo jungle pad. Vancomycine speelde een belangrijke rol voor de behandeling van bèta-lactamase-producerende Staphylococcus aureus, maar werd grotendeels verlaten wegens toxische bijwerkingen toen bèta-lactamase-stabiele penicillines in 1961 werden geïntroduceerd. Vancomycine maakte een comeback in de jaren 1980 toe te schrijven aan de wijdverspreide opkomst van methicilline-resistente S. aureus (MRSA).

de chinolonen behoren tot de synthetische antibacteriële middelen. Het eerste chinolon, nalidixinezuur, werd geïntroduceerd als een remedie tegen urineweginfecties in 1962. Meer recentelijk zijn verbindingen zoals ciprofloxacine, norfloxacine, ofloxacine, levofloxacine en moxifloxacine geïntroduceerd om een breed scala aan infecties te behandelen. Vanwege hun bijwerkingen worden ze over het algemeen niet aanbevolen voor zuigelingen of zwangere vrouwen.

in 1952 werd de reductaseremmer trimethoprim ontwikkeld en wordt sindsdien op grote schaal gebruikt bij urineweginfecties veroorzaakt door E. coli en Proteus, eventueel in combinatie met een sulfonamide.

de meest recente te ontwikkelen klassen van antibiotica waren carbapenems en lipopeptiden in de jaren tachtig en oxazolidinonen en glycylcyclinen in de jaren negentig.

de geschiedenis van antibiotica heeft in zijn geheel een eigenaardige koers gevolgd: van de dagen van de wonderkuur in de oorlog tot drugs die in de jaren vijftig een massamarkt creëerden. dit werd gevoed door breedspectrumpreparaten en orale penicilline. In de jaren zestig van de vorige eeuw was er een enorme golf van innovatie, geïnspireerd door de opkomst van bacteriële resistentie. Vanaf de jaren zeventig is er echter sprake van een voortdurende daling. Met glijdende investeringen werden steeds minder nieuwe preparaten gepatenteerd en dit fenomeen is sinds de jaren negentig wijd en zijd besproken als het empty pipeline syndrome.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.