ABSTRACT

Sfondo: la Cachessia è comune nella malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) ed è pensato per essere collegato ad una maggiore risposta infiammatoria sistemica.

Obiettivo: Abbiamo studiato le differenze nel profilo infiammatorio sistemico e nei polimorfismi nei geni infiammatori correlati nei pazienti con BPCO.

Design: È stato condotto uno studio trasversale su 99 pazienti con BPCO (Global Initiative for Chronic Ostructive Lung Disease stages II-IV), che sono stati stratificati dalla cachessia in base all’indice di massa senza grassi (FFMI; in kg/m2: <16 per gli uomini e <15 per le donne) e confrontati con soggetti di controllo sani (HCs). La composizione corporea è stata determinata mediante analisi di impedenza bioelettrica. Sono state determinate concentrazioni plasmatiche e polimorfismi genici di interleuchina 1β (IL-1β -511), IL-6 (IL-6 -174) e il sistema del fattore di necrosi tumorale (TNF-α -308 e linfotossina-α +252). Sono state misurate la proteina C-reattiva plasmatica, la leptina e la pseudouridina urinaria (come marker della degradazione proteica cellulare).

Risultati: La massa grassa, la leptina e la pseudouridina erano significativamente diverse (P < 0,001) tra i pazienti noncachectic (NCPs) e i pazienti cachectic (CPs: n = 35); il profilo delle citochine infiammatorie sistemiche non lo era. Gli NCP hanno avuto uno spostamento compositivo del corpo verso una massa priva di grassi inferiore e una massa grassa più elevata rispetto agli HCS. CPs e NCPs hanno avuto una risposta infiammatoria sistemica maggiore (P < 0,05) rispetto a HCS, come riflesso nelle concentrazioni di proteina C-reattiva, TNF-R75 solubile e IL-6. La distribuzione complessiva del polimorfismo IL-1β -511 era significativamente diversa tra i gruppi (P < 0,05).

Conclusioni: Nei pazienti con BPCO, che sono caratterizzati da un’elevata risposta infiammatoria sistemica, la cachessia non è discriminatoria per l’entità dell’aumento dello stato infiammatorio. Questo studio, tuttavia, indica una potenziale influenza della predisposizione genetica sul processo di cachessia.

INTRODUZIONE

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia polmonare caratterizzata da una limitazione cronica irreversibile del flusso d’aria con o senza distruzione della parete alveolare. Oltre alla compromissione polmonare, i pazienti con BPCO sono progressivamente disabilitati dalla compromissione sistemica. La perdita di peso e in particolare la perdita di massa senza grassi (FFM) hanno dimostrato di influenzare negativamente la funzione respiratoria e muscolare periferica (1) e la capacità di esercizio (2). Inoltre, la bassa FFM è associata a compromissione dello stato di salute (3, 4) e ad un aumento del tasso di mortalità (5).

La perdita sproporzionata di FFM nella BPCO è spesso indicata come cachessia polmonare. La cachessia è stata definita come perdita sproporzionata guidata dalle citochine del muscolo scheletrico (6), che si riflette nella perdita di FFM. Tuttavia, negli studi sull’uomo, nella BPCO e in altre malattie croniche, l’associazione tra cachessia e infiammazione sistemica è equivoca. Sebbene alcuni studi riportino un aumento delle concentrazioni di marcatori infiammatori nei pazienti cachettici (CPs) con BPCO, altri studi non lo fanno (7-9). Questa incoerenza è almeno in parte dovuta a differenze nella definizione clinica della sindrome da cachessia utilizzata negli studi che varia da perdita di peso involontaria a un basso indice di massa corporea (BMI; in kg/m2) o un basso indice di FFM (FFMI). Nella BPCO, la relazione precisa tra cachessia e infiammazione sistemica rimane quindi da determinare. Comprendere questa relazione è importante per la caratterizzazione e la stratificazione dei pazienti idonei a specifici trattamenti anabolizzanti o antinfiammatori e per monitorare l’esito terapeutico. Le citochine svolgono un ruolo chiave nel processo infiammatorio. La produzione di una citochina è influenzata da singoli cambiamenti di base, di solito nella regione promotrice del suo gene (10). Pertanto, gli individui possono avere una propensione geneticamente determinata per la quantità aumentata di produzione di citochine.

Sia la cachessia che l’infiammazione sistemica potrebbero essere influenzate da polimorfismi genetici. Nei rapporti pubblicati, è stato ipotizzato che le differenze nei polimorfismi delle citochine infiammatorie possano influenzare la causa della BPCO (11-14). La predisposizione genetica potrebbe anche spiegare le differenze tipiche nei fenotipi della BPCO che erano tradizionalmente caratterizzati come il “puffer rosa” e il “bloater blu” e che mostravano notevoli differenze nelle caratteristiche antropometriche. Tuttavia, non sono stati condotti studi per indagare se esiste un legame tra SNPs nei geni delle citochine infiammatorie e cachessia e infiammazione sistemica nella BPCO.

Lo scopo del presente studio era quello di caratterizzare il profilo infiammatorio sistemico di CPs rispetto ai pazienti noncachectic (NCPs) con BPCO e ai soggetti di controllo sani (HCs) e di studiare un possibile ruolo modulatorio di SNPs nei geni delle citochine infiammatorie.

SOGGETTI E METODI

Pazienti

Cento due pazienti con BPCO stabile , esenti da esacerbazione per ≥8 settimane, sono stati inclusi da una popolazione bianca olandese per uno studio di intervento (17). Sono state utilizzate misurazioni al basale di questo gruppo di pazienti e confrontate con 2 gruppi di HCs (vedere sotto). Sono stati esclusi i pazienti con malattie confondenti come tumori maligni, anomalie gastrointestinali o renali, malattie metaboliche o endocrine e malattie infiammatorie. A causa di motivi tecnici, non è stato possibile misurare il genotipo in 3 pazienti; pertanto, sono stati esclusi da questo studio. Il comitato di revisione etica dell’Ospedale universitario di Maastricht ha approvato lo studio e tutti i soggetti, incluso l’HCs, hanno dato il loro consenso informato scritto.

Soggetti di controllo sani

Venti volontari olandesi sani, abbinati per sesso ed età, sono stati reclutati da una pubblicità su un giornale locale per il confronto basale di composizione corporea, genotipo e indicatori infiammatori. Per il confronto con i genotipi dei soggetti sono stati determinati anche i genotipi di una popolazione bianca sana più ampia comprendente 213 donatori renali e di midollo osseo (RBMD) di Southampton (rapporto tra uomini e donne: 1:1).

Funzione polmonare

Il volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1) e la capacità vitale forzata sono stati calcolati dalla curva del volume del flusso con l’uso di uno spirometro (Masterlab; Jaeger, Würzburg, Germania). È stato utilizzato il valore più alto di almeno 3 misurazioni. FEV1 è stato anche calcolato 15 min dopo l’inalazione di β-agonista da un inalatore a dose misurata. La capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) è stata determinata utilizzando il metodo single-breath (Masterlab; Jaeger). Gli indicatori funzionali polmonari sono stati espressi in percentuale dei valori di riferimento (18). Il sangue è stato prelevato dall’arteria brachiale mentre i pazienti respiravano aria in camera o utilizzavano la loro ossigenoterapia quando indicato. La tensione arteriosa dell’ossigeno (PaO2) e la tensione arteriosa dell’anidride carbonica sono state analizzate con un analizzatore di gas nel sangue (ABL 330; Radiometro, Copenhagen, Danimarca).

Composizione corporea

È stato calcolato il BMI e la FFM (in kg) è stata stimata con l’uso dell’analisi dell’impedenza bioelettrica a frequenza singola (50 kHz) (Xitron Technologies, San Diego, CA), con soggetti in posizione supina come descritto da Lukaski et al (19). La FFM dei pazienti è stata calcolata utilizzando l’equazione specifica della malattia proposta da Schols et al (20) e la FFM dei soggetti di controllo è stata calcolata utilizzando le equazioni di Lukaski et al (19). FFMI è stato calcolato come FFM (in kg) diviso per altezza2 (in m). I pazienti sono stati classificati come cachettici quando il loro FFMI era <16 per gli uomini e < 15 per le donne. La massa grassa (FM; in kg) è stata stimata come peso corporeo totale meno FFM.

Variabili ematiche

Per ciascun soggetto, il sangue a digiuno è stato raccolto in provette di raccolta del sangue evacuate contenenti EDTA (Becton Dickinson Vacutainer Systems, Plymouth, Regno Unito) al mattino presto (0800-0900). Dopo centrifugazione due volte a 1000 × g per 10 min a 4 °C entro 2 h dalla raccolta, campioni di plasma per citochine e cellule mononucleate del sangue periferico per l’estrazione del DNA sono stati successivamente conservati a -70 °C.

Citochine

Nel plasma, l’interleuchina 1 β (IL-1β), IL-6 e il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) sono stati determinati in duplice copia da Quantikine high-sensitivity sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit (R & D Systems, Minneapolis, MN). TNF-R55 e sTNF-R75 solubili sono stati misurati in duplice copia utilizzando il protocollo ELISA come precedentemente descritto da Leeuwenberg et al (21). Le concentrazioni di leptina sono state misurate in duplice copia mediante un test ELISA a sandwich con doppio anticorpo interno utilizzando un anticorpo monoclonale specifico per la leptina umana come descritto in precedenza (22). La proteina C-reattiva (CRP) è stata valutata in duplice copia mediante immunonefelometria potenziata con particelle ad alta sensibilità (Dade Behring, Leusden, Paesi Bassi) (23). L’albumina è stata determinata con il metodo bichromatic digital endpoint, con un reagente Bromcresol purple (Synchron LX20; Beckman Coulter, Los Angeles, CA).

Genotipizzazione

Le cellule mononucleate di sangue periferico sono stati analizzati per determinare SNPs per il TNF-α -308 (TNF*1 e TNF*2), lymphotoxin α (Lt-α) +252 (TNFB*1 e TNFB*2), IL-6 -174 (IL6*1 e IL6*2), e IL-1β -511 (IL1*1 e IL1*2) genotipi. Il DNA genomico è stato estratto mediante una procedura di salatura (24). Ogni SNP è stato rilevato utilizzando un sistema di mutazione refrattaria ad amplificazione a due reazioni–reazione a catena della polimerasi basata su metodi precedentemente pubblicati (25). Tutti i dettagli sono descritti altrove (26, 27).

Pseudouridina

È stato raccolto un campione di urina mattutina in cui la pseudouridina (PSU), che è un prodotto finale urinario stabile del turnover dell’RNA e quindi un marker della disgregazione proteica cellulare, è stata misurata con HPLC (28). I valori sono riportati come rapporto con la creatinina urinaria e sono stati corretti per la FFM.

Analisi statistica

I risultati sono presentati come media ± SDs per tutte le variabili normalmente distribuite. Le differenze tra i gruppi sono state analizzate dal test t dello studente per campioni indipendenti. Le differenze nella distribuzione dei genotipi tra i gruppi sono state esaminate utilizzando il test chi-quadrato, o il test esatto di Fisher quando appropriato. Il test del chi-quadrato è stato corretto per confronti multipli quando appropriato, mostrando sia i valori P corretti non corretti che quelli più conservativi. Le differenze nelle concentrazioni di citochine tra i diversi genotipi sono state determinate dall’analisi a un fattore della varianza. Le frequenze di genotipo per ogni SNP sono state testate per l’accordo con l’equilibrio di Hardy-Weinberg confrontando con i valori attesi calcolati dalle frequenze degli alleli. I dati sono stati analizzati con SPSS (Pacchetto statistico per le scienze sociali, versione 11.0 per Windows; SPSS Inc, Chicago, IL). I valori di P < 0,05 sono stati considerati significativi.

RISULTATI

La stratificazione di pazienti con BPCO per cachessia (Tabella 1) ha mostrato che la DLCO era più compromessa nella CPs (42 ± 18% previsto) rispetto alla NCPs (54 ± 20% previsto; P = 0,024), ma non sono state osservate differenze significative in età, FEV1, ossigenoterapia a lungo termine, storia di fumo e PAO2 a riposo. Tuttavia, la tensione arteriosa dell’anidride carbonica era più alta in CPs (5.66 ± 0.95 kPa) che in NCPs (5.26 ± 0.64 kPa; P = 0.030). I marcatori infiammatori non erano significativamente diversi tra CPs e NCPs. L’analisi delle citochine ha anche mostrato che i pazienti con BPCO avevano concentrazioni più elevate di sTNF-R75, CRP e IL-6 rispetto all’HCs (P < 0,001). L’albumina era significativamente più bassa nella CPs che nelle NCPs (P = 0,032; Tabella 1). IL-1β non può essere rilevato.

La distribuzione dei genotipi tra CPS, NCPs, HCS e RBMDS di Southampton è mostrata nella Tabella 2. È stata osservata una significativa differenza complessiva nella distribuzione dello SNP a -511 nel gene IL-1β (P < 0,01). Ciò era dovuto a una differenza significativa tra i soggetti di controllo CPs e RBMD di Southampton (P < 0,006). Tuttavia, a causa della piccola dimensione del campione in alcuni gruppi, non è stato possibile individuare le differenze tra gli altri gruppi: CPS rispetto agli NCPs (P = 0,174) e CPs rispetto agli HCS corrispondenti all’età (P = 0,096) con un fattore di correzione Bonferroni di 6. La distribuzione dei genotipi IL-1β -511 misura l’equilibrio di Hardy-Weinberg nel NCPs, HCS età-abbinato e HCS di Southampton di RBMD ma non nel CPs.

Non sono state osservate differenze significative nella distribuzione dei genotipi degli altri geni delle citochine infiammatorie tra pazienti con BPCO e HCs. Non sono state osservate differenze significative nella distribuzione del polimorfismo tra il gruppo di controllo olandese sano e l’HCS di Southampton, sebbene la distribuzione dell’SNP a -308 del TNF-α e dell’SNP a +252 dei geni Lta nell’HCS di Southampton non si adattasse all’equilibrio di Hardy-Weinberg. Non è stata osservata alcuna relazione tra le concentrazioni plasmatiche di citochine proinfiammatorie e i polimorfismi nei geni che codificano per questi marcatori in pazienti o soggetti di controllo (dati non mostrati).

DISCUSSIONE

In un gruppo di pazienti con BPCO caratterizzato da infiammazione sistemica, la presenza di cachessia non è correlata alla gravità della risposta infiammatoria sistemica. Tuttavia, è stata riscontrata una differenza sostanziale nella distribuzione dell’SNP IL-1β -511 tra CPs e RBMD HCs.

La definizione di cachessia basata su FFMI utilizzata in questo studio non solo discriminava per un FFMI basso ma anche per un FM basso a livello di gruppo. Inoltre, cachessia discriminato per 2 diversi marcatori biochimici che sono legati alla composizione corporea. PSU, che è un prodotto finale urinario stabile del turnover dell’RNA e quindi un marker della disgregazione proteica cellulare, è correlato alla massa muscolare. In accordo con uno studio precedente (29), la PSU era più elevata nei PC rispetto ai PCN, anche dopo la correzione per la FFM. Questo potrebbe essere un riflesso di una maggiore ripartizione muscolare in CPs con BPCO. Si ipotizza che l’aumento della disgregazione proteica coincida con un aumento della sintesi proteica (30), riflettendo un reindirizzamento indotto dall’infiammazione delle proteine muscolari a favore della sintesi delle proteine in fase acuta (31). Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire questo problema misurando, ad esempio, il turnover proteico in fase acuta in pazienti con BPCO stratificato in base alla presenza o all’assenza di cachessia.

Il secondo marcatore biochimico, la leptina, che è una citochina pleiotropica prodotta dal tessuto adiposo, era sproporzionatamente inferiore nel CPs rispetto al NCPS quando corretto per la quantità di FM. Concentrazioni eccessivamente basse di leptina sono state trovate anche in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con cachessia (32). In quello studio, i ricercatori hanno ipotizzato che una bassa concentrazione di leptina potrebbe essere causata da un’iperattivazione del sistema nervoso simpatico trovata in CPs con insufficienza cardiaca. l’attivazione dell’adrenocettore β3 è stata effettivamente dimostrata per ridurre la leptina (33). Nella BPCO, Takabatake et al (34) hanno collegato la perdita del ritmo circadiano della leptina circolante, che è normalmente accoppiata all’attività del sistema nervoso autonomo, alle caratteristiche fisiopatologiche della BPCO. Dai rapporti sulle anomalie della funzione ipotalamo-ipofisaria nei pazienti ipossemici con BPCO (35), Takabatake et al (34) hanno ipotizzato che una bassa concentrazione di leptina e la variazione diurna smussata della leptina potrebbero causare un’alterazione del feedback negativo agli assi ipotalamo-ipofisari. Nel presente studio, i CPS non erano caratterizzati da un PaO2 a riposo inferiore, ma avevano valori più bassi per DLCO come segno distintivo dell’enfisema. Gli studi hanno dimostrato che la desaturazione dell’ossigeno indotta dall’esercizio, indicativa della presenza di ipossia intermittente, è inversamente correlata al DLCO (36).

L’aumentata risposta infiammatoria sistemica osservata nei pazienti del presente studio conferma altri studi in popolazioni comparabili con BPCO (37, 38). In contrasto con alcuni studi, non abbiamo trovato differenze nei marcatori infiammatori tra pazienti con o senza cachessia. Diversi studi mettono in relazione marcatori infiammatori con FFM con l’uso di metodi diversi. I pazienti con BPCO con basso indice di altezza della creatinina (CHI), un marker urinario di FFM, avevano concentrazioni più elevate di TNF-α, IL-6 e dei loro recettori rispetto ai pazienti con CHI normale (8). Tuttavia, il CHI è stato determinato utilizzando l’escrezione urinaria di azoto della creatinina, che è un marker indiretto per l’esaurimento del muscolo scheletrico. Inoltre, i soggetti non hanno ricevuto pasti standard e non è stata apportata alcuna correzione per le differenze nel consumo di azoto di prodotti ricchi di proteine come la carne (8). Al contrario, utilizzando l’area della sezione trasversale del muscolo medio-alto per la stratificazione, Debigaré et al (9) non ha riportato alcuna differenza nelle concentrazioni di IL-6.

Sorprendentemente, l’NCPS aveva anche una composizione corporea compromessa, come indicato da un FFM impoverito e da un FM più alto, rispetto all’HCS. Nei soggetti anziani senza malattia, la sarcopenia, che è una diminuzione della massa muscolare che non coincide necessariamente con la perdita di peso, è correlata all’aumento dell’infiammazione sistemica, in particolare a IL-6 (39, 40). Questi risultati potrebbero implicare che le NCP hanno accelerato la sarcopenia. Ciò suggerisce un processo più graduale nella causa della cachessia polmonare, prima esaurendo FFM e nelle fasi successive anche FM. L’infiammazione potrebbe essere un trigger per lo spostamento compositivo del corpo, e nelle fasi più avanzate della malattia altri fattori potrebbero migliorare questo processo o influenzare specificamente FM.

Le differenze nelle concentrazioni di marcatori infiammatori potrebbero essere una conseguenza delle differenze nei polimorfismi dei geni infiammatori. Per esplorare questa possibilità, abbiamo studiato i polimorfismi dei geni che codificano per TNF-α, IL-1 e IL-6. Non sono state riscontrate differenze significative in TNF-α -308, LTa +252 e IL-6 -174 tra pazienti con BPCO e HCs. Questa scoperta concorda con altri studi su soggetti bianchi(11, 13, 14, 41, 42) e di alcuni in soggetti asiatici (12). A nostra conoscenza, questo è il primo studio sulla distribuzione di IL-6 -174 e sulla possibile relazione tra polimorfismi del gene delle citochine infiammatorie e cachessia nella BPCO.

Abbiamo trovato una differenza significativa nella distribuzione dei polimorfismi IL-1β -511 tra CPS e RBMDS sani. Alcuni studi hanno studiato il polimorfismo IL-1β -511 nella BPCO. Ishii et al (12) non ha trovato alcuna differenza significativa nel polimorfismo IL-1β -511 tra pazienti giapponesi con BPCO e soggetti di controllo, né Joos et al (44) tra soggetti fumatori con declino della funzione polmonare veloce o normale. Tuttavia, Joos et al (44) hanno trovato una differenza nella distribuzione del rapporto tra agonista del recettore IL-1 e aplotipi IL-1β (IL1RN/IL1ß), il che suggerisce che uno squilibrio in IL-1β e il suo agonista del recettore può aumentare il rischio di BPCO. Hegab et al (43) hanno scoperto che IL-1β -511 tendeva ad essere diverso tra i pazienti con BPCO (non stratificato per cachessia) e HCS in una popolazione egiziana. Questa scoperta e le percentuali di distribuzione del genotipo di IL-1β -511 trovate da Hegab et al (43) sono in accordo con il nostro studio. Hegab et al (43) hanno anche scoperto che le distribuzioni dell’aplotipo (IL-1β -31 T/C: IL-1β +3954 C/T) erano diverse tra pazienti con BPCO e soggetti di controllo (43). Il significato funzionale di queste differenze, tuttavia, non è chiaro. Localmente, IL-1β svolge un ruolo nella chemiotassi dei neutrofili nei polmoni, inducendo il rilascio di elastasi neutrofila (45). IL-1β inoltre induce la proliferazione dei fibroblasti e la sintesi di fibronectina e collagene (46). Sistemicamente, IL-1β ha dimostrato di svolgere un ruolo nella cachessia attraverso la soppressione dell’assunzione di cibo stimolando il rilascio di catecolamine e influenzando il metabolismo dei macronutrienti . Sfortunatamente, non siamo riusciti a rilevare IL-1β in questo studio. Guardando la letteratura disponibile, non è stato ancora raggiunto un consenso su quale allele sia collegato con uno stato infiammatorio elevato, in parte perché questo gene è in equilibrio di legame con i geni che codificano per l’antagonista del recettore IL-1α e IL-1 (48-50). Questi risultati devono essere confermati in popolazioni più grandi e le possibili conseguenze devono essere studiate.

In sintesi, nei pazienti con BPCO, che sono caratterizzati da un aumento della risposta infiammatoria sistemica, la cachessia non era discriminatoria per la quantità di infiammazione. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che il NCPs aveva anche un profilo di composizione corporea compromesso rispetto all’HCs. Sorprendentemente, CPs aveva una distribuzione genotipica significativamente diversa del polimorfismo IL-1β -511 rispetto a HCs, che richiede ulteriori indagini.

RB ha eseguito lo studio con l’aiuto di ECC. RB ha analizzato i dati e ha scritto il manoscritto con AMS. RFG e WMH hanno eseguito le analisi del genotipo e fornito il gruppo di controllo RBMD. DJS è stato responsabile per l’analisi di PSU. AMS ed EFW hanno fornito i mezzi per eseguire lo studio. Tutti gli autori hanno letto, commentato e contribuito al manoscritto inviato. EFW è consulente di GlaxoSmithKline (GSK) ed è membro dei comitati consultivi scientifici di GSK e Numico; ha ricevuto tasse di lezione e borse di ricerca tra il 2001 e il 2004 da GSK e Numico. Nessuno degli altri autori aveva alcun conflitto di interessi da rivelare.

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