La pénicilline et l’âge d’or des antibiotiques

Bien que l’histoire de la chromothérapie synthétisée chimiquement, du Salvarsan au Prontosil, puisse être raisonnablement décrite comme une spin-off pharmaco-médicale de l’industrie chimique, le cas des antibiotiques biologiques était différent. Dans le cas de la chromothérapie, le principal obstacle était d’identifier les substances chimiothérapeutiques applicables. Les composés candidats pouvaient alors être produits assez facilement en grandes quantités, car ils avaient été développés au moyen de la technologie nécessaire à leur propre production de masse en premier lieu. Dans le cas des antibiotiques biologiques, cependant, le problème était précisément de produire en masse des médicaments à partir de substances dont les activités antibiotiques avaient déjà été établies.

Les propriétés antibiotiques de la moisissure du pénicillium avaient été explorées par des scientifiques du XIXe siècle. Joseph Lister, pour ne citer qu’un exemple, avait utilisé des extraits pour prévenir les infections des plaies en chirurgie. Le jeune chercheur français Ernest Duchesne (1874-1912), dans le cadre de sa thèse de doctorat (1897), a observé comment E. coli était éliminé par le champignon Penicillium glaucum lorsqu’ils étaient tous deux cultivés dans la même culture. Il a également inoculé aux animaux de laboratoire des doses létales de bacilles typhoïdes, mais lorsqu’ils sont administrés avec Penicillium glaucum, les animaux n’ont pas contracté la typhoïde. Bien que Duchesne ait exhorté à poursuivre les recherches, il n’a pas été lui-même en mesure de le faire. Après sa thèse, il entra dans l’armée, où il tomba bientôt malade de la tuberculose et mourut.

La redécouverte des propriétés antibiotiques de la pénicilline par Alexander Fleming (1881-1955) en 1928 était une première étape sur une route plutôt longue vers un médicament efficace (Figure 3). Même si Fleming a rapidement réalisé les qualités antibiotiques de l’extrait de son champignon, l’intérêt pour cette découverte est resté modéré pour le moment. Les champignons, réputés pour leur toxicité élevée, sont apparus comme des candidats plutôt improbables pour la fabrication de médicaments antibiotiques efficaces. Les succès thérapeutiques sont également restés insaisissables. L’un des anciens étudiants de Fleming, Cecil Paine, a même testé des extraits bruts de pénicilline sur quelques patients avec un certain succès en 1930, mais il n’a pas publié les cas. Comme tous ses prédécesseurs, il lutta en vain pour reproduire en toute sécurité les effets thérapeutiques qui s’étaient produits. Du point de vue d’aujourd’hui, c’était une conséquence de l’utilisation de pénicilline brute plutôt que de produits purifiés qui n’existaient pas encore. Lorsque l’intérêt pour la pénicilline a finalement augmenté et que les chercheurs britanniques ont réagi au défi des sulfamides, ce sont en effet les obstacles techniques de purification et d’extraction qui ont dû être surmontés pour transformer le jus de moisissure de Fleming et de Paine en un médicament capable d’atteindre une efficacité thérapeutique. Howard W. Florey (1898-1968) et Ernst Boris Chain (1906-79) ont réussi à isoler la substance active en 1939, et leur groupe, qui comprenait également Norman Heatley (1911-2004), a commencé à produire de la pénicilline dans leur laboratoire à Oxford. Cette façon de produire le médicament s’est cependant avérée inadéquate et le traitement du premier patient en 1941 a échoué (avec des conséquences fatales) car l’équipe était à court de pénicilline. C’est avec l’entrée des États-Unis dans la Seconde Guerre mondiale que les sociétés pharmaceutiques britanniques et américaines ont développé la technologie appropriée pour la production de masse de benzylpénicilline, c’est-à-dire de pénicilline G (Figures 4 et 5). Les processus de fermentation de masse utilisés en agriculture se sont adaptés à la production de médicaments, des souches à haut rendement de moisissure à la pénicilline ont été ajoutées et, vers la fin de la guerre, la production a explosé.

Figure 3. Alexander Fleming (1881-1955) dans son laboratoire. En 1945, il partage le prix Nobel avec Ernst Boris Chain et Howard Walter Florey pour la découverte de la pénicilline et de son effet curatif dans diverses maladies infectieuses.

Figure 4. Production de pénicilline dans les bassins de lit pendant les premières années de la Seconde Guerre mondiale.

Figure 5. Production de pénicilline à la fin de la Seconde Guerre mondiale.

La pénicilline s’est avérée cliniquement efficace dans le traitement des infections causées par de nombreuses espèces bactériennes telles que les staphylocoques, les streptocoques, les gonocoques, les méningocoques, les pneumocoques et les bactéries diphtériques. En outre, la pénicilline a également été utilisée avec succès dans le traitement de l’anthrax et de la syphilis. La pénicilline a bien fonctionné sans effets toxiques et sans altérer la capacité des globules blancs à vaincre l’infection. En particulier, c’est son efficacité dans le traitement des MST et de la septicémie chirurgicale chez les soldats alliés blessés qui, en peu de temps, a valu à la pénicilline la réputation de « balle magique » ou de médicament miracle (Figure 6). Sa disponibilité a d’abord été limitée à des utilisations militaires, et il n’a atteint la médecine civile qu’à la fin de la guerre (figure 7).

Figure 6. « Grâce à la pénicilline, il rentrera à la maison »: Affiche de la Seconde Guerre mondiale.

Figure 7. Publicité pour la pénicilline: « Dans la syphilis, le produit de choix est la pénicilline. »

L’industrie pharmaceutique allemande, bien qu’elle connaissait les qualités du médicament en tant que tel, n’a jamais réussi à gérer avec succès les problèmes de la production de masse. Le médicament n’est arrivé en Europe centrale qu’après la défaite militaire de l’Allemagne nazie.

Après la guerre, des pénicillines autres que la pénicilline G ont été développées en ajoutant certains précurseurs au processus de fermentation. Cependant, ce n’est qu’en 1954 que la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V) a été reconnue pour sa stabilité acide, ce qui implique que ce médicament pouvait être pris par voie orale. Les pénicillines orales ont ouvert la voie aux antibiotiques, qui ne se limitaient plus au traitement des affections graves dans les hôpitaux, pour passer à la pratique générale avec une prescription étendue pour les infections mineures et même non bactériennes. Les développements ultérieurs sont allés dans deux directions: Premièrement, des antibiotiques à large spectre comme la tétracycline, le chloramphénicol ainsi que les premiers composés semi-synthétiques, tels que l’ampicilline, ont souvent été commercialisés grâce à une promesse d’efficacité accrue dans la pratique clinique. Deuxièmement, les antibiotiques ont été inventés pour cibler spécifiquement la marée montante de bactéries résistantes. La méthicilline, découverte en 1959 et commercialisée à partir du début des années 1960, est devenue la plus notoire d’entre elles. Les staphylocoques résistants, en particulier, étaient devenus un problème répandu dans les années 1950.

Selman Waksman (1888-1973), un scientifique d’origine ukrainienne qui a fait toute sa carrière de chercheur aux États-Unis, est la personne qui a inventé le terme « antibiotique ». René Jules Dubos (1901-82), un jeune microbiologiste français, rejoint son laboratoire. À la fin des années 1930, Dubos, qui est également crédité pour la maxime « Penser globalement, agir localement », a isolé une bactérie du sol qui pourrait attaquer le polysaccharide capsulaire de Streptococcus pneumoniae. Cette découverte a inspiré Waksman à rechercher d’autres organismes antibactériens préexistants dans des échantillons de sol, et en 1944, il a pu isoler Streptomyces griseus de la même source. C’était la base de la streptomycine, qui a été lancée en 1946 comme le premier médicament capable de guérir la tuberculose. En 1952, Waksman a reçu le prix Nobel pour cette découverte. Après la streptomycine, plusieurs autres antibiotiques de ce groupe, par exemple la gentamicine, la nétilmicine et la néomycine, ont été découverts. Bien qu’efficaces, ils ont tous des propriétés toxiques et peuvent provoquer une surdité et une insuffisance rénale.

L’acide para-aminosalisylique (PAS) a été développé par Jörgen Lehmann (1898-1989) en Suède en 1946. L’utilisation combinée de streptomycine et d’AP a causé moins de problèmes de résistance que l’utilisation d’un seul médicament. En 1951, l’isoniazide, qui est toujours utilisé, a été commercialisé. Les rifamycines ont été isolées de Streptomyces mediterranei en 1957, et la rifampicine est depuis lors un pilier du traitement de la tuberculose. Le traitement de première intention standard contre la tuberculose est depuis de nombreuses années l’utilisation simultanée de rifampicine, d’isoniazide, de pyrazinamide et d’éthambutol.

En 1945, les premières tétracyclines ont été isolées de Streptomyces aureofaciens par le chercheur américain Benjamin M. Duggar (1872-1956). La première céphalosporine a été isolée de la moisissure Cephalosporium acremonium à la fin de la Seconde Guerre mondiale par le chercheur italien Giuseppe Brotzu (1895-1976). Depuis lors, un grand nombre de céphalosporines à large spectre d’activité ont été développées.

En 1947, le chloramphénicol a été isolé à partir de Streptomyces venezuelae. Il s’agissait du premier antibiotique à large spectre utilisé pour traiter des infections graves comme le typhus et la méningite causées par Haemophilus influenzae. L’utilisation du chloramphénicol est quelque peu limitée en raison de sa capacité à provoquer une suppression de la moelle osseuse. Par voie topique, cependant, il est couramment utilisé pour la conjonctivite bactérienne.

En 1952 aux États-Unis, l’érythromycine, l’antibiotique macrolide le plus connu, a été isolée de Streptomyces erythreus par Robert Bunch et James McGuire. L’érythromycine est souvent l’option antibiotique préférée pour les patients allergiques à la pénicilline, et le médicament est également couramment utilisé pour la pneumonie causée par des microbes « atypiques » tels que la légionelle et la Chlamydia. L’azithromycine et la chlarithromycine représentent les macrolides les plus récents sur le marché.

Le glycopeptide vancomycine a été commercialisé en 1956; le nom du produit a été dérivé de « vaincre » (c’est-à-dire conquérir) en raison de la capacité de la substance à supprimer pratiquement toutes les espèces bactériennes à Gram positif. L’organisme producteur Streptomyces orientalis (plus tard renommé Amycolatopsis orientalis) a d’abord été isolé par un chimiste d’Eli Lilly dont un ami missionnaire lui avait envoyé un sac de terre d’un chemin de la jungle de Bornéo. La vancomycine a joué un rôle important dans le traitement du Staphylococcus aureus producteur de bêta-lactamases, mais a été largement abandonnée en raison d’effets secondaires toxiques lorsque des pénicillines stables à la bêta-lactamase ont été introduites en 1961. La vancomycine a fait son retour dans les années 1980 en raison de l’émergence généralisée de S. aureus résistant à la méthicilline (SARM).

Les quinolones appartiennent aux antibactériens synthétiques. La première quinolone, l’acide nalidixique, a été introduite comme remède contre les infections des voies urinaires en 1962. Plus récemment, des composés tels que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’ofloxacine, la lévofloxacine et la moxifloxacine ont été introduits pour traiter un large éventail d’infections. En raison de leurs effets secondaires, ils ne sont généralement pas recommandés pour les nourrissons ou les femmes enceintes.

En 1952, l’inhibiteur de la réductase triméthoprime a été développé et a depuis lors été largement utilisé pour les infections des voies urinaires causées par E. coli et Proteus, éventuellement administrés en association avec un sulfamide.

Les dernières classes d’antibiotiques à être développées étaient les carbapénèmes et les lipopeptides dans les années 1980 et les oxazolidinones et les glycylcyclines dans les années 1990.

Vu dans son intégralité, l’histoire des antibiotiques a suivi un cours particulier: des jours de guérison miracle de la guerre, ils sont passés à des médicaments qui ont créé un marché de masse dans les années 1950. Cela a été alimenté par des préparations à large spectre et de la pénicilline orale. Les années 1960 ont ensuite vu une vague massive d’innovation inspirée par la marée montante de la résistance bactérienne. Depuis les années 1970, cependant, il y a eu un déclin continu. Avec des investissements glissants, de moins en moins de préparations nouvelles sont brevetées et ce phénomène a été largement discuté sous le nom de syndrome du pipeline vide depuis les années 1990.

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