RÉSUMÉ

Contexte: La cachexie est fréquente dans les maladies pulmonaires obstructives chroniques (BPCO) et serait liée à une réponse inflammatoire systémique accrue.

Objectif: Nous avons étudié les différences dans le profil inflammatoire systémique et les polymorphismes dans les gènes inflammatoires apparentés chez les patients atteints de BPCO.

Conception: Une étude transversale a été réalisée chez 99 patients atteints de BPCO (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease stages II–IV), stratifiés par cachexie sur la base de l’indice de masse sans gras (FFMI; en kg / m2: < 16 pour les hommes et < 15 pour les femmes) et comparés à des sujets témoins sains (CH). La composition corporelle a été déterminée par analyse d’impédance bioélectrique. Les concentrations plasmatiques et les polymorphismes génétiques de l’interleukine 1β (IL-1β-511), de l’IL-6 (IL-6-174) et du système de facteurs de nécrose tumorale (TNF-α-308 et lymphotoxine-α+252) ont été déterminés. La protéine C-réactive plasmatique, la leptine et la pseudouridine urinaire (comme marqueur de la dégradation des protéines cellulaires) ont été mesurées.

Résultats : La masse graisseuse, la leptine et la pseudouridine étaient significativement différentes (P < 0,001) entre les patients non atteints de leucémie (PCN) et les patients cachectiques (PC : n = 35); le profil des cytokines inflammatoires systémiques ne l’était pas. Les PCN ont eu un changement de composition corporelle vers une masse moins grasse et une masse grasse plus élevée par rapport aux HC. Les PCC et les PCN ont eu une réponse inflammatoire systémique plus importante (P < 0,05) que les HC, comme en témoignent les concentrations de protéine C-réactive, de TNF-R75 soluble et d’IL-6. La distribution globale du polymorphisme IL-1β-511 était significativement différente entre les groupes (P < 0,05).

Conclusions: Chez les patients atteints de BPCO, caractérisés par une réponse inflammatoire systémique élevée, la cachexie n’est pas discriminatoire quant à l’ampleur de l’augmentation de l’état inflammatoire. Cette étude, cependant, indique une influence potentielle de la prédisposition génétique sur le processus de cachexie.

INTRODUCTION

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire caractérisée par une limitation chronique irréversible du débit d’air avec ou sans destruction de la paroi alvéolaire. Outre l’insuffisance pulmonaire, les patients atteints de BPCO sont progressivement handicapés par une déficience systémique. Il a été démontré que la perte de poids et, en particulier, la perte de masse sans graisse (MFS) affectaient négativement la fonction musculaire respiratoire et périphérique (1) et la capacité d’exercice (2). De plus, une faible FFM est associée à un état de santé altéré (3, 4) et à un taux de mortalité accru (5).

La perte disproportionnée de FFM dans la BPCO est souvent appelée cachexie pulmonaire. La cachexie a été définie comme une perte disproportionnée du muscle squelettique causée par les cytokines (6), qui se traduit par une perte de MFF. Cependant, dans les études humaines, dans la BPCO ainsi que dans d’autres maladies chroniques, l’association entre cachexie et inflammation systémique est équivoque. Bien que certaines études rapportent une augmentation des concentrations de marqueurs inflammatoires chez les patients cachectiques (CPs) atteints de BPCO, d’autres études ne le font pas (7-9). Cette incohérence est au moins en partie due à des différences dans la définition clinique du syndrome de cachexie utilisée dans les études, qui varie d’une perte de poids involontaire à un faible indice de masse corporelle (IMC; en kg / m2) ou à un faible indice de FFM (FFMI). Dans la BPCO, la relation précise entre cachexie et inflammation systémique reste donc à déterminer. Comprendre cette relation est important pour la caractérisation et la stratification des patients éligibles à des traitements anabolisants ou anti-inflammatoires spécifiques et pour surveiller les résultats thérapeutiques. Les cytokines jouent un rôle clé dans le processus inflammatoire. La production d’une cytokine est influencée par des changements de base unique, généralement dans la région promotrice de son gène (10). Par conséquent, les individus peuvent avoir une propension génétiquement déterminée à augmenter la production de cytokines.

La cachexie et l’inflammation systémique pourraient être influencées par des polymorphismes génétiques. Dans les rapports publiés, il a été émis l’hypothèse que les différences de polymorphismes des cytokines inflammatoires pourraient influencer la cause de la BPCO (11-14). La prédisposition génétique pourrait également expliquer les différences typiques entre les phénotypes de la MPOC qui étaient traditionnellement caractérisés comme le « puffer rose » et le « bloater bleu » et qui présentaient des différences frappantes dans les caractéristiques anthropométriques. Cependant, aucune étude n’a été réalisée pour déterminer s’il existe un lien entre les SNP dans les gènes des cytokines inflammatoires et la cachexie et l’inflammation systémique dans la BPCO.

Le but de la présente étude était de caractériser le profil inflammatoire systémique de la PC par rapport aux patients non atteints de BPCO (PCN) et aux sujets témoins sains (CH) et d’étudier un rôle modulateur possible des SNP dans les gènes des cytokines inflammatoires.

SUJETS ET MÉTHODES

Patients

Cent deux patients atteints de BPCO stable, exempts d’exacerbation pendant ≥8 semaines, ont été inclus dans une population blanche néerlandaise pour un essai d’intervention (17). Les mesures de base de ce groupe de patients ont été utilisées et comparées à 2 groupes de CH (voir ci-dessous). Les patients présentant des maladies confondantes telles que des tumeurs malignes, des anomalies gastro-intestinales ou rénales, des maladies métaboliques ou endocriniennes et des maladies inflammatoires ont été exclus. Pour des raisons techniques, il n’a pas été possible de mesurer le génotype chez 3 patients; par conséquent, ils ont été exclus de cette étude. Le comité d’éthique de l’Hôpital universitaire de Maastricht a approuvé l’étude et tous les sujets, y compris le HCs, ont donné leur consentement éclairé écrit.

Sujets témoins sains

Vingt volontaires néerlandais en bonne santé, appariés pour le sexe et l’âge, ont été recrutés par une annonce dans un journal local pour une comparaison de base de la composition corporelle, du génotype et des indicateurs inflammatoires. Les génotypes d’une plus grande population blanche saine comprenant 213 donneurs rénaux et de moelle osseuse (RBMD) de Southampton (rapport hommes/femmes: 1:1) ont également été déterminés pour comparaison avec les génotypes des sujets.

Fonction pulmonaire

Volume expiratoire forcé en 1 s (VEF1) et capacité vitale forcée ont été calculés à partir de la courbe de volume d’écoulement à l’aide d’un spiromètre (Masterlab; Jaeger, Würzburg, Allemagne). La valeur la plus élevée d’au moins 3 mesures a été utilisée. Le VEF1 a également été calculé 15 min après l’inhalation du β-agoniste par un inhalateur doseur. La capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) a été déterminée en utilisant la méthode à une seule respiration (Masterlab; Jaeger). Les indicateurs fonctionnels pulmonaires ont été exprimés en pourcentage des valeurs de référence (18). Du sang a été prélevé dans l’artère brachiale pendant que les patients respiraient de l’air ambiant ou utilisaient leur oxygénothérapie lorsque cela était indiqué. La tension artérielle en oxygène (PaO2) et la tension artérielle en dioxyde de carbone ont été analysées avec un analyseur de gaz sanguin (ABL 330; Radiomètre, Copenhague, Danemark).

Composition corporelle

L’IMC a été calculé et la FFM (en kg) a été estimée à l’aide d’une analyse d’impédance bioélectrique à fréquence unique (50 kHz) (Xitron Technologies, San Diego, CA), avec des sujets en décubitus dorsal comme décrit par Lukaski et al (19). La FFM des patients a été calculée en utilisant l’équation spécifique à la maladie proposée par Schols et al (20), et la FFM des sujets témoins a été calculée en utilisant les équations de Lukaski et al (19). L’indice FFMI a été calculé comme FFM (en kg) divisé par la hauteur 2 (en m). Les patients ont été classés comme cachectiques lorsque leur FFMI était < 16 pour les hommes et < 15 pour les femmes. La masse grasse (FM; en kg) a été estimée en poids corporel total moins FFM.

Variables sanguines

Pour chaque sujet, du sang à jeun a été prélevé dans des tubes de prélèvement de sang évacués contenant de l’EDTA (Becton Dickinson Vacutainer Systems, Plymouth, Royaume-Uni) tôt le matin (08h00-09h00). Après centrifugation deux fois à 1000 ×g pendant 10 min à 4 °C dans les 2 h suivant la collecte, des échantillons de plasma pour les cytokines et les cellules mononucléées du sang périphérique pour l’extraction de l’ADN ont ensuite été stockés à -70 °C.

Cytokines

Dans le plasma, l’interleukine 1 β (IL-1β), l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) ont été déterminés en double par des kits de dosage immuno-enzymatique sandwich haute sensibilité (ELISA) de Quantikine (Systèmes R & D, Minneapolis, MN). Le TNF-R55 et le sTNF-R75 solubles ont été mesurés en double en utilisant le protocole ELISA tel que décrit précédemment par Leeuwenberg et al (21). Les concentrations de leptine ont été mesurées en double par un test ELISA sandwich à double anticorps interne en utilisant un anticorps monoclonal spécifique de la leptine humaine tel que décrit précédemment (22). La protéine C-réactive (CRP) a été évaluée en double par immunonéphélométrie à haute sensibilité renforcée par les particules (Dade Behring, Leusden, Pays-Bas) (23). L’albumine a été déterminée par la méthode numérique bichromatique, avec un réactif violet de bromcrésol (Synchron LX20; Beckman Coulter, Los Angeles, CA).

Génotypage

Les cellules mononucléées du sang périphérique ont été analysées pour déterminer les SNP pour le TNF-α-308 (TNF*1 et TNF*2), la lymphotoxine α (Lt-α) +252 (TNFB*1 et TNFB*2), L’IL-6-174 (IL6*1 et IL6*2) et l’IL-1β-511 (IL1*1 et IL1 * 2) génotypes. L’ADN génomique a été extrait par une procédure de salage (24). Chaque SNP a été détecté en utilisant une approche de réaction en chaîne par polymérase basée sur des méthodes précédemment publiées (25) basée sur un système de mutation réfractaire à amplification à deux réactions. Des détails complets sont décrits ailleurs (26, 27).

Pseudouridine

Un échantillon d’urine matinal a été prélevé dans lequel la pseudouridine (PSU), qui est un produit final urinaire stable du renouvellement de l’ARN et donc un marqueur de dégradation des protéines cellulaires, a été mesurée par CLHP (28). Les valeurs sont rapportées à la créatinine urinaire et ont été corrigées pour la MFF.

Analyse statistique

Les résultats sont présentés sous forme de moyennes ± FDS pour toutes les variables normalement distribuées. Les différences entre les groupes ont été analysées par le test t de l’étudiant pour des échantillons indépendants. Les différences dans la distribution des génotypes entre les groupes ont été examinées en utilisant le test du chi carré, ou le test exact de Fisher, le cas échéant. Le test du chi carré a été corrigé pour des comparaisons multiples, le cas échéant, montrant à la fois les valeurs de P corrigées non corrigées et les valeurs corrigées plus conservatrices. Les différences de concentrations de cytokines entre les différents génotypes ont été déterminées par une analyse de variance à un facteur. Les fréquences génotypiques de chaque SNP ont été testées pour s’accorder avec l’équilibre de Hardy-Weinberg en comparant avec les valeurs attendues calculées à partir des fréquences des allèles. Les données ont été analysées avec SPSS (Paquet Statistique pour les Sciences Sociales, version 11.0 pour Windows; SPSS Inc, Chicago, IL). Les valeurs de P < 0,05 ont été considérées comme significatives.

RÉSULTATS

La stratification des patients atteints de BPCO par cachexie (tableau 1) a montré que la DLCO était plus compromise dans la PC (42 ± 18% prédit) que dans la PCN (54 ± 20% prédit; P = 0,024), mais aucune différence significative en âge, VEMS, oxygénothérapie à long terme, antécédents de tabagisme et PaO2 au repos n’a été observée. Cependant, la tension artérielle en dioxyde de carbone était plus élevée dans la PC (5,66 ± 0,95 kPa) que dans la PCN (5,26 ± 0,64 kPa; P = 0,030). Les marqueurs inflammatoires n’étaient pas significativement différents entre les PC et les PCN. L’analyse des cytokines a également montré que les patients atteints de MPOC présentaient des concentrations plus élevées de sTNF-R75, de CRP et d’IL-6 que le HCs (P < 0,001). L’albumine était significativement plus faible dans les PC que dans les PCN (P = 0,032; Tableau 1). L’IL-1β n’a pas pu être détectée.

La distribution des génotypes parmi les PC, les PCN, les CH et les MDR de Southampton est présentée dans le tableau 2. Une différence globale significative dans la distribution du SNP à -511 dans le gène IL-1β a été observée (P < 0,01). Cela était dû à une différence significative entre les sujets témoins CPs et RBMD de Southampton (P < 0,006). Cependant, en raison de la petite taille de l’échantillon dans certains groupes, les différences entre les autres groupes n’ont pas pu être identifiées: CPs par rapport aux NCPs (P = 0,174) et CPs par rapport aux HCs appariés selon l’âge (P = 0,096) avec un facteur de correction de Bonferroni de 6. La distribution des génotypes de l’IL-1β-511 correspondait à l’équilibre de Hardy-Weinberg dans les PCN, les HCs appariés à l’âge et les HCs de Southampton RBMD, mais pas dans les PC.

Aucune différence significative n’a été observée dans la distribution des génotypes des autres gènes de cytokines inflammatoires entre les patients atteints de BPCO et de CH. Aucune différence significative n’a été observée dans la distribution du polymorphisme entre le groupe témoin néerlandais sain et le HCs de Southampton, bien que la distribution du SNP à -308 du TNF-α et du SNP à +252 des gènes Lta dans le HCs de Southampton ne correspondait pas à l’équilibre de Hardy-Weinberg. Aucune relation n’a été observée entre les concentrations plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires et les polymorphismes dans les gènes codant pour ces marqueurs chez les patients ou les sujets témoins (données non présentées).

DISCUSSION

Dans un groupe de patients atteints de BPCO caractérisé par une inflammation systémique, la présence de cachexie n’était pas liée à la sévérité de la réponse inflammatoire systémique. Cependant, une différence substantielle a été trouvée dans la distribution du SNP IL-1β-511 entre le CPs et le HCs RBMD.

La définition de la cachexie basée sur l’IMF utilisée dans cette étude a non seulement été discriminée pour un IMF faible, mais également pour une FM faible au niveau du groupe. De plus, la cachexie a été discriminée pour 2 marqueurs biochimiques différents liés à la composition corporelle. Le PSU, qui est un produit final urinaire stable du renouvellement de l’ARN et donc un marqueur de la dégradation des protéines cellulaires, est lié à la masse musculaire. En accord avec une étude précédente (29), l’UPE était plus élevée dans les PC que dans les PCN, même après correction pour la MFF. Cela pourrait être le reflet d’une dégradation musculaire accrue de la PC avec BPCO. On suppose que l’augmentation de la dégradation des protéines coïncide avec une augmentation de la synthèse des protéines (30), reflétant une redirection induite par l’inflammation des protéines musculaires en faveur de la synthèse des protéines en phase aiguë (31). Cependant, d’autres études sont nécessaires pour clarifier ce problème en mesurant, par exemple, le renouvellement des protéines en phase aiguë chez les patients atteints de BPCO stratifié en fonction de la présence ou de l’absence de cachexie.

Le deuxième marqueur biochimique, la leptine, qui est une cytokine pléiotrope produite par le tissu adipeux, était disproportionnellement plus faible en CPs qu’en NCPs lorsqu’il était corrigé pour la quantité de FM. Des concentrations excessivement faibles de leptine ont également été observées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique avec cachexie (32). Dans cette étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’une faible concentration de leptine pourrait être causée par une suractivation du système nerveux sympathique trouvée dans les PC avec insuffisance cardiaque. il a en effet été démontré que l’activation des adrénocepteurs β3 diminue la leptine (33). Dans la BPCO, Takabatake et al. (34) ont lié la perte du rythme circadien de la leptine circulante, qui est normalement couplée à l’activité du système nerveux autonome, aux caractéristiques physiopathologiques de la BPCO. À partir de rapports sur des anomalies de la fonction hypothalamo-hypophysaire chez des patients hypoxémiques atteints de BPCO (35), Takabatake et al (34) ont émis l’hypothèse que la faible concentration de leptine et la variation diurne émoussée de la leptine pourraient provoquer une altération de la rétroaction négative sur les axes hypothalamo-hypophysaire. Dans la présente étude, les PC n’étaient pas caractérisés par une PaO2 au repos plus faible, mais présentaient des valeurs plus faibles pour la DLCO comme marque distinctive de l’emphysème. Des études ont montré que la désaturation de l’oxygène induite par l’exercice, indicative de la présence d’hypoxie intermittente, est inversement liée au DLCO (36).

L’augmentation de la réponse inflammatoire systémique observée chez les patients de la présente enquête confirme d’autres études dans des populations comparables atteintes de BPCO (37, 38). Contrairement à certaines études, nous n’avons pas trouvé de différences de marqueurs inflammatoires entre les patients avec ou sans cachexie. Plusieurs études relient les marqueurs inflammatoires à la FFM avec l’utilisation de différentes méthodes. Les patients atteints de BPCO avec un faible indice de hauteur de créatinine (CHI), un marqueur urinaire de la FFM, présentaient des concentrations plus élevées de TNF-α, d’IL-6 et de leurs récepteurs que les patients avec une CHI normale (8). Cependant, le CHI a été déterminé en utilisant l’excrétion urinaire d’azote de la créatinine, qui est un marqueur indirect de l’épuisement des muscles squelettiques. De plus, les sujets n’ont pas reçu de repas standard et aucune correction n’a été apportée pour les différences de consommation d’azote de produits riches en protéines tels que la viande (8). En revanche, en utilisant la section transversale du muscle mi-haut pour la stratification, Debigaré et al (9) n’ont rapporté aucune différence dans les concentrations d’IL-6.

Remarquablement, les PCN avaient également une composition corporelle compromise, comme l’indique un FFM épuisé et une FM plus élevée, par rapport au HCs. Chez les sujets âgés sans maladie, la sarcopénie, qui est une diminution de la masse musculaire qui ne coïncide pas nécessairement avec une perte de poids, est liée à une inflammation systémique accrue, en particulier à l’IL-6 (39, 40). Ces résultats pourraient impliquer que les PCN ont accéléré la sarcopénie. Cela suggère un processus plus graduel dans la cause de la cachexie pulmonaire, d’abord appauvrissant la FFM et dans les stades ultérieurs également la FM. L’inflammation pourrait être un déclencheur du changement de composition corporelle, et à des stades plus avancés de la maladie, d’autres facteurs pourraient soit améliorer ce processus, soit affecter spécifiquement la FM.

Les différences de concentrations de marqueurs inflammatoires pourraient être la conséquence de différences dans les polymorphismes des gènes inflammatoires. Pour explorer cette possibilité, nous avons étudié les polymorphismes des gènes codant pour le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6. Aucune différence significative dans le TNF-α-308, le LTa + 252 et l’IL-6-174 n’a été trouvée entre les patients atteints de BPCO et de CH. Cette conclusion est en accord avec d’autres études sur des sujets blancs (11, 13, 14, 41, 42) et de certains sujets asiatiques (12). À notre connaissance, il s’agit de la première étude sur la distribution de l’IL-6-174 ainsi que sur la relation possible entre les polymorphismes des gènes de cytokines inflammatoires et la cachexie dans la BPCO.

Nous avons trouvé une différence significative dans la distribution des polymorphismes de l’IL-1β-511 entre les CPs et les RBMD sains. Quelques études ont étudié le polymorphisme de l’IL-1β-511 dans la BPCO. Ishii et al. (12) n’ont trouvé aucune différence significative dans le polymorphisme de l’IL-1β-511 entre les patients japonais atteints de BPCO et les sujets témoins, pas plus que Joos et al. (44) entre les sujets fumeurs présentant un déclin rapide ou normal de la fonction pulmonaire. Cependant, Joos et al (44) ont trouvé une différence dans la distribution du rapport entre l’agoniste du récepteur de l’IL-1 et les haplotypes de l’IL-1β (IL1RN / IL1ß), ce qui suggère qu’un déséquilibre de l’IL-1β et de son agoniste du récepteur peut augmenter le risque de BPCO. Hegab et al (43) ont constaté que l’IL-1β-511 avait tendance à être différente entre les patients atteints de BPCO (non stratifiés pour la cachexie) et de CH dans une population égyptienne. Cette découverte et les pourcentages de distribution génotypique de l’IL-1β-511 trouvés par Hegab et al (43) sont conformes à notre étude. Hegab et al (43) ont également constaté que les distributions de l’haplotype (IL-1β-31 T / C: IL-1β + 3954 C / T) étaient différentes entre les patients atteints de BPCO et les sujets témoins (43). La signification fonctionnelle de ces différences, cependant, n’est pas claire. Localement, l’IL-1β joue un rôle dans la chimiotaxie des neutrophiles dans les poumons, induisant la libération d’élastase neutrophile (45). L’IL-1β induit en outre la prolifération des fibroblastes et la synthèse de la fibronectine et du collagène (46). Sur le plan systémique, IL a été démontré que l’IL-1β joue un rôle dans la cachexie en supprimant l’apport alimentaire en stimulant la libération de catécholamines et en influençant le métabolisme des macronutriments. Malheureusement, nous n’avons pas pu détecter l’IL-1β dans cette étude. En regardant la littérature disponible, aucun consensus n’a encore été atteint sur le lien entre l’allèle et un statut inflammatoire élevé, ce qui est en partie dû au fait que ce gène est en équilibre de liaison avec les gènes codant pour l’antagoniste des récepteurs IL-1α et IL-1 (48-50). Ces résultats doivent être confirmés dans des populations plus importantes et les conséquences possibles doivent être étudiées.

En résumé, chez les patients atteints de BPCO, caractérisés par une réponse inflammatoire systémique accrue, la cachexie n’était pas discriminatoire pour la quantité d’inflammation. Cela peut être dû au fait que les PCN présentaient également un profil de composition corporelle altéré par rapport aux HC. Remarquablement, la distribution génotypique du polymorphisme de l’IL-1β-511 par CPs était significativement différente de celle du HCs, ce qui nécessite des recherches plus approfondies.

RB a réalisé l’étude avec l’aide d’ECC. RB a analysé les données et a écrit le manuscrit avec AMS. RFG et WMH ont effectué les analyses génotypiques et fourni le groupe témoin RBMD. DJS était responsable de l’analyse de l’alimentation. L’AMS et l’EFW ont fourni les moyens de réaliser l’étude. Tous les auteurs ont lu, commenté et contribué au manuscrit soumis. EFW est consultant pour GlaxoSmithKline (GSK) et membre des conseils consultatifs scientifiques de GSK et de Numico; il a reçu des frais de cours et des subventions de recherche entre 2001 et 2004 de GSK et de Numico. Aucun des autres auteurs n’avait de conflit d’intérêts à divulguer.

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