penisilliini ja antibioottien Kulta-Aika

vaikka kemiallisesti syntetisoidun väriterapian historiaa Salvarsanista Prontosiliin voidaan kohtuudella kuvata kemianteollisuuden lääke-lääketieteellisenä spin-offina, biologisten antibioottien tapauksessa oli toisin. Värihoidon kohdalla suurin este oli sopivien kemoterapeuttisten aineiden tunnistaminen. Ehdokasyhdisteitä voitiin silloin melko helposti valmistaa suuria määriä, koska ne oli kehitetty alun perin omaan massatuotantoon tarvittavan teknologian avulla. Biologisten antibioottien kohdalla ongelmana oli kuitenkin juuri lääkkeiden massatuotanto aineista, joiden antibioottitoiminta oli jo todettu.

Penicillium-homeen antibioottisia ominaisuuksia olivat tutkineet 1800-luvun tutkijat. Joseph Lister oli muun muassa käyttänyt leikkauksissa uutteita haavainfektioiden ehkäisemiseksi. Nuori ranskalainen tutkija Ernest Duchesne (1874-1912) havaitsi väitöskirjatutkimuksensa (1897) yhteydessä, miten Penicillium glaucum-sieni eliminoi Kolibakteerit, kun niitä molempia kasvatettiin samassa viljelmässä. Hän myös rokotti koe-eläimiä tappavilla annoksilla lavantautibasilleja, mutta kun niitä annettiin yhdessä Penicillium glaucumin kanssa, eläimet eivät saaneet lavantautia. Vaikka Duchesne kehotti tekemään lisätutkimuksia, hän itse ei kyennyt siihen. Väitöskirjansa jälkeen hän meni armeijaan, jossa hän pian sairastui tuberkuloosiin ja kuoli.

Alexander Flemingin (1881-1955) penisilliinin antibioottisten ominaisuuksien uudelleen löytäminen vuonna 1928 oli ensimmäinen askel melko pitkällä tiellä kohti tehokasta lääkettä (kuva 3). Vaikka Fleming tajusi nopeasti sienestään saadun uutteen antibioottiset ominaisuudet, kiinnostus löytöön pysyi toistaiseksi maltillisena. Sienet, joilla on maine korkean myrkyllisyyden, esiintyivät melko epätodennäköisinä ehdokkaina tehokkaiden antibioottilääkkeiden valmistamiseen. Myös terapeuttiset onnistumiset jäivät saavuttamatta. Yksi Flemingin entisistä oppilaista, Cecil Paine, testasi vuonna 1930 jopa raakoja penisilliiniuutteita muutamilla potilailla menestyksellä, mutta hän ei julkaissut tapauksia. Kuten kaikki hänen edeltäjänsä, hän kamppaili turhaan toistaakseen turvallisesti terapeuttisia vaikutuksia, joita oli tapahtunut. Tämän päivän näkökulmasta tämä oli seurausta siitä, että käytettiin raakaa penisilliiniä puhdistettujen tuotteiden sijasta, joita ei vielä ollut olemassa. Kun kiinnostus penisilliiniä kohtaan lopulta lisääntyi ja brittiläiset tutkijat reagoivat sulfalääkkeiden haasteeseen, puhdistamisen ja uuttamisen tekniset esteet oli todellakin voitettava, jotta Flemingin ja Painen homemehusta voitaisiin tehdä lääke, jolla voidaan saavuttaa teho hoidossa. Howard W. Florey (1898-1968) ja Ernst Boris Chain (1906-79) onnistuivat eristämään vaikuttavan aineen vuonna 1939, ja heidän ryhmänsä, johon kuului myös Norman Heatley (1911-2004), alkoi valmistaa penisilliiniä laboratoriossaan Oxfordissa. Tämä tapa valmistaa lääkettä osoittautui kuitenkin riittämättömäksi, ja ensimmäisen potilaan hoito vuonna 1941 epäonnistui (kohtalokkain seurauksin), koska penisilliini loppui. Yhdysvaltain liittyessä toiseen maailmansotaan brittiläiset ja yhdysvaltalaiset lääkeyhtiöt kehittivät sopivan teknologian bentsyylipenisilliinin eli G-penisilliinin massatuotantoon (kuvat 4 ja 5). Maataloudessa käytetyt massakäymisprosessit sopeutuivat lääkkeiden tuotantoon, penisilliinimuottikantoja lisättiin ja sodan loppupuolella tuotanto kasvoi huimasti.

kuva 3. Alexander Fleming (1881-1955) laboratoriossaan. Vuonna 1945 hän jakoi Nobelin palkinnon Ernst Boris Chainin ja Howard Walter Floreyn kanssa penisilliinin löytämisestä ja sen parantavasta vaikutuksesta erilaisiin tartuntatauteihin.

Kuva 4. Penisilliinin tuotanto alusastioissa toisen maailmansodan ensimmäisinä vuosina.

kuva 5. Penisilliinin tuotanto toisen maailmansodan lopussa.

penisilliini osoittautui kliinisesti tehokkaaksi monien bakteerilajien, kuten stafylokokit, streptokokit, gonokokit, meningokokit, pneumokokit ja kurkkumätäbakteerit, aiheuttamien infektioiden hoidossa. Lisäksi penisilliiniä käytettiin menestyksekkäästi myös pernaruton ja syfiliksen hoidossa. Penisilliini toimi hyvin ilman toksisia vaikutuksia ja heikentämättä valkosolujen kykyä voittaa infektio. Erityisesti sen tehokkuus haavoittuneiden liittoutuneiden sotilaiden sukupuolitautien ja kirurgisen verenmyrkytyksen hoidossa toi penisilliinille lyhyessä ajassa maineen ”taikaluotina” tai ihmelääkkeenä (kuva 6). Sen saatavuus rajoitettiin ensin sotilaskäyttöön, ja siviililääketiede pääsi vasta sodan loppuvaiheessa (Kuva 7).

kuva 6. ”Kiitos penisilliini hän tulee kotiin”: toisen maailmansodan juliste.

Kuva 7. Penisilliinimainos: ”syfiliksessä valittu tuote on penisilliini.”

Saksan lääketeollisuus, vaikka sillä oli tietoa lääkkeen ominaisuuksista sellaisenaan,ei koskaan onnistunut käsittelemään massatuotannon ongelmia. Lääke saapui Keski-Eurooppaan vasta Natsi-Saksan sotilaallisen tappion jälkeen.

sodan jälkeen kehitettiin muita penisilliinejä kuin g-penisilliini lisäämällä käymisprosessiin tiettyjä esiasteita. Kuitenkin vasta 1954, että fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V) tunnustettiin sen happo stabiilisuus, mikä tarkoittaa, että tämä lääke voidaan ottaa suun kautta. Suun kautta penisilliinit tasoittivat tietä antibioottien siirtyminen pois on rajoitettu hoitoon vaikeissa olosuhteissa sairaaloissa yleiseen käytäntöön laaja reseptiä pieniä ja jopa ei-bakteeri-infektioita. Myöhempi kehitys kulki kahteen suuntaan: Ensinnäkin laajakirjoisia antibiootteja, kuten tetrasykliiniä, kloramfenikolia sekä ensimmäisiä puolisynteettisiä yhdisteitä, kuten ampisilliiniä, markkinoitiin usein lupaamalla kliinisten käytäntöjen tehostamista. Toiseksi keksittiin antibiootteja, jotka kohdistuivat nimenomaan vastustuskykyisten bakteerien nousuvirtaukseen. Metisilliini, joka löydettiin vuonna 1959 ja jota markkinoitiin 1960-luvun alusta lähtien, tuli niistä pahamaineisimmaksi. Erityisesti resistentit stafylokokit olivat yleistyneet 1950-luvulla.

Selman Waksman (1888-1973) oli ukrainalaissyntyinen, koko tutkijanuransa Yhdysvalloissa tehnyt tiedemies, joka itse asiassa keksi termin ”antibiootti”. Nuori ranskalainen mikrobiologi René Jules Dubos (1901-82) liittyi laboratorioonsa. 1930-luvun lopulla Dubos, joka on myös hyvitetty maxim ’Think globally, act locally’, eristi maaperän bakteerin, joka voisi hyökätä Streptococcus pneumoniae-bakteerin kapselipolysakkaridia vastaan. Löytö innoitti Waksmania etsimään maaperänäytteistä aiempaa enemmän antibakteerisia organismeja, ja vuonna 1944 hän onnistui eristämään Streptomyces griseuksen samasta lähteestä. Tähän perustui streptomysiini, joka lanseerattiin vuonna 1946 ensimmäisenä tuberkuloosia parantavana lääkkeenä. Vuonna 1952 Waksman palkittiin tästä löydöstä Nobelin palkinnolla. Streptomysiinin jälkeen löydettiin useita muita tämän ryhmän antibiootteja, esimerkiksi gentamisiini, netilmisiini ja neomysiini. Vaikka tehokkaita antibiootteja, ne kaikki ovat myrkyllisiä ominaisuuksia ja voivat aiheuttaa kuurous ja munuaisten vajaatoiminta.

Para-aminosalisyylihapon (PAS) kehitti Jörgen Lehmann (1898-1989) Ruotsissa vuonna 1946. Streptomysiinin ja PAS: n yhteiskäyttö aiheutti vähemmän resistenssiongelmia kuin yhden lääkkeen käyttö. Vuonna 1951 markkinoille tuli isoniatsidi, joka on edelleen käytössä. Rifamysiinit eristettiin Streptomyces mediterranei-bakteerista vuonna 1957, ja rifampisiini on siitä lähtien ollut tuberkuloosin hoidon tukipilari. Rifampisiinin, isoniatsidin, pyratsinamidin ja etambutolin samanaikainen käyttö on jo vuosien ajan ollut tavanomaista ensilinjan hoitoa tuberkuloosia vastaan.

vuonna 1945 yhdysvaltalainen tutkija Benjamin M. Duggar (1872-1956) eristi ensimmäiset tetrasykliinit Streptomyces aureofaciens-bakteerista. Ensimmäisen kefalosporiinin eristi toisen maailmansodan lopulla italialainen tutkija Giuseppe Brotzu (1895-1976) homeesta Cephalosporium acremonium. Sittemmin on kehitetty suuri määrä kefalosporiineja, joilla on laaja aktiivisuusspektri.

vuonna 1947 kloramfenikoli eristettiin Streptomyces venezuelae-bakteerista. Kyseessä oli ensimmäinen laajakirjoinen antibiootti, jota käytettiin Haemophilus influenzaen aiheuttamien vakavien infektioiden, kuten pilkkukuumeen ja aivokalvontulehduksen, hoitoon. Kloramfenikolin käyttöä on jonkin verran rajoitettu, koska se kykenee aiheuttamaan luuydinsuppressiota. Paikallisesti, kuitenkin, se on yleisesti käytetty bakteeri sidekalvotulehdus.

vuonna 1952 Yhdysvalloissa erytromysiiniä, joka on tunnetuin makrolidiantibiootti, eristivät Robert Bunch ja James McGuire Streptomyces erythreuksesta. Erytromysiini on usein ensisijainen antibioottivaihtoehto penisilliinille allergisille potilaille, ja lääkettä käytetään yleisesti myös epätyypillisten mikrobien kuten legionellan ja klamydian aiheuttamaan keuhkokuumeeseen. Atsitromysiini ja klaritromysiini edustavat markkinoiden uudempia makrolideja.

glykopeptidi vankomysiini tuli markkinoille vuonna 1956; Tuotteen nimi tuli sanasta ”vanquish” (eli conquer), koska aine kykenee tukahduttamaan käytännössä kaikki grampositiiviset bakteerilajit. Tuottavan organismin Streptomyces orientalis (myöhemmin amycolatopsis orientalis) eristi ensimmäisenä Eli Lillyn kemisti, jonka lähetyssaarnaajaystävä oli lähettänyt hänelle pussin multaa Borneon viidakkopolulta. Vankomysiinillä oli merkittävä rooli beetalaktamaasia tuottavan Staphylococcus aureuksen hoidossa, mutta siitä luovuttiin suurelta osin myrkyllisten sivuvaikutusten vuoksi, kun beetalaktamaasille stabiilit penisilliinit tulivat markkinoille vuonna 1961. Vankomysiini teki paluun 1980-luvulla metisilliiniresistentin S. aureus-bakteerin (MRSA) yleistyttyä.

kinolonit kuuluvat synteettisiin bakteerilääkkeisiin. Ensimmäinen kinoloni, nalidiksihappo, otettiin käyttöön lääkkeenä virtsatieinfektioita vastaan vuonna 1962. Viime aikoina markkinoille on tullut siprofloksasiinin, norfloksasiinin, ofloksasiinin, levofloksasiinin ja moksifloksasiinin kaltaisia yhdisteitä monien infektioiden hoitoon. Haittavaikutustensa vuoksi niitä ei yleensä suositella imeväisille tai raskaana oleville naisille.

vuonna 1952 kehitettiin reduktaasin estäjä trimetopriimi, jota on siitä lähtien käytetty laajalti E: n aiheuttamiin virtsatietulehduksiin. coli ja Proteus, lopulta annetaan yhdessä sulfonamidin kanssa.

viimeisimpiä kehitettäviä antibioottiluokkia olivat karbapeneemit ja lipopeptidit 1980-luvulla ja oksatsolidinonit ja glysyylisykliinit 1990-luvulla.

kokonaisuudessaan antibioottien historia on ottanut omalaatuisen suunnan: sodan ihmeparannusajoista ne muuttuivat lääkkeiksi, jotka loivat massamarkkinat 1950-luvulla. tätä ruokkivat laajakirjoiset valmisteet ja suun kautta otettava penisilliini. 1960-luvulla alkoi sitten valtava innovaatioaalto, joka sai innoituksensa bakteerien vastustuskyvyn noususta. 1970-luvulta alkaen toiminta on kuitenkin vähentynyt jatkuvasti. Liukuinvestointien myötä yhä harvemmat uudet valmisteet patentoituivat ja ilmiöstä on puhuttu laajalti tyhjän putken syndroomana 1990-luvulta lähtien.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.