La penicilina y la Edad de Oro de los antibióticos

Mientras que la historia de la terapia de color sintetizada químicamente, desde Salvarsan hasta Prontosil, puede describirse razonablemente como una derivación farmacomédica de la industria química, el caso de los antibióticos biológicos fue diferente. En el caso de la cromoterapia, el principal obstáculo fue la identificación de sustancias quimioterápicas aplicables. Los compuestos candidatos podrían entonces producirse con bastante facilidad en grandes cantidades, ya que se habían desarrollado mediante la tecnología necesaria para su propia producción en masa en primer lugar. Sin embargo, en el caso de los antibióticos biológicos, el problema radica precisamente en la producción masiva de medicamentos a partir de sustancias cuyas actividades antibióticas ya se han establecido.

Las propiedades antibióticas del moho penicillium habían sido exploradas por científicos del siglo XIX. Joseph Lister, por nombrar un ejemplo prominente, había empleado extractos para prevenir infecciones de heridas en cirugía. El joven investigador francés Ernest Duchesne (1874-1912), en el contexto de su investigación de doctorado (1897), observó cómo E. coli fue eliminada por el hongo Penicillium glaucum cuando ambos crecieron en el mismo cultivo. También inoculó animales de laboratorio con dosis letales de bacilos tifoideos, pero cuando se administraron junto con Penicillium glaucum, los animales no contrajeron tifoidea. Aunque Duchesne instó a que se llevaran a cabo más investigaciones, él mismo no pudo hacerlo. Después de su disertación, ingresó en el ejército, donde pronto enfermó de tuberculosis y murió.

El redescubrimiento de Alexander Fleming (1881-1955) de las propiedades antibióticas de la penicilina en 1928 fue un primer paso en un camino bastante extendido hacia un medicamento eficaz (Figura 3). A pesar de que Fleming se dio cuenta rápidamente de las cualidades antibióticas del extracto de su hongo, el interés en ese descubrimiento permaneció moderado por el momento. Los hongos, que tienen una reputación de alta toxicidad, aparecieron como candidatos bastante improbables para fabricar antibióticos eficaces. También los éxitos terapéuticos seguían siendo esquivos. Uno de los antiguos alumnos de Fleming, Cecil Paine, incluso probó extractos de penicilina cruda en unos pocos pacientes con cierto éxito en 1930, pero no publicó los casos. Como todos sus predecesores, luchó en vano para reproducir con seguridad los efectos terapéuticos que habían ocurrido. Desde la perspectiva de hoy, esto fue una consecuencia del empleo de penicilina cruda en lugar de productos purificados que aún no existían. Cuando el interés por la penicilina finalmente aumentó y los investigadores británicos reaccionaron al desafío de los medicamentos sulfa, fueron los obstáculos técnicos de purificación y extracción los que tuvieron que superarse para convertir el jugo de moho de Fleming y Paine en un medicamento capaz de lograr eficacia en el tratamiento. Howard W. Florey (1898-1968) y Ernst Boris Chain (1906-79) lograron aislar el principio activo en 1939, y su grupo, que también incluía a Norman Heatley (1911-2004), comenzó a producir penicilina en su laboratorio de Oxford. Esta forma de producir el medicamento, sin embargo, resultó inadecuada, y el tratamiento del primer paciente en 1941 fracasó (con consecuencias fatales) porque el equipo se quedó sin penicilina. Fue con la entrada de los Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial que las compañías farmacéuticas británicas y estadounidenses desarrollaron la tecnología apropiada para la producción en masa de bencilpenicilina, es decir, penicilina G (Figuras 4 y 5). Los procesos de fermentación masiva que se habían utilizado en la agricultura se adaptaron a la producción de medicamentos, se agregaron cepas de alto rendimiento de moho de penicilina y, hacia el final de la guerra, la producción se disparó.

Figura 3. Alexander Fleming (1881-1955) en su laboratorio. En 1945 compartió el Premio Nobel con Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey por el descubrimiento de la penicilina y su efecto curativo en diversas enfermedades infecciosas.

Figura 4. Producción de penicilina en cubrecamas durante los primeros años de la Segunda Guerra Mundial.

Gráfico 5 Producción de penicilina al final de la Segunda Guerra Mundial.

La penicilina demostró ser clínicamente eficaz en el tratamiento de infecciones causadas por muchas especies bacterianas, como estafilococos, estreptococos, gonococos, meningococos, neumococos y la bacteria difteria. Además, la penicilina también se utilizó con éxito en el tratamiento del ántrax y la sífilis. La penicilina funcionó bien sin efectos tóxicos y sin afectar la capacidad de los glóbulos blancos para derrotar la infección. En particular, fue su eficacia en el tratamiento de las ETS y la sepsis quirúrgica en soldados aliados heridos lo que en poco tiempo le valió a la penicilina la reputación de «bala mágica» o medicamento milagroso (Figura 6). Su disponibilidad se restringió inicialmente a usos militares, y no llegó a la medicina civil hasta el final de la guerra (Figura 7).

Figura 6. «Thanks to penicillin he’ll come home»: Póster de la Segunda Guerra Mundial.

Figura 7. Anuncio de penicilina: «En la sífilis, el producto de elección es la penicilina.»

La industria farmacéutica alemana, aunque tenía conocimiento de las cualidades de la medicina como tal, nunca logró manejar con éxito los problemas de la producción en masa. La medicina solo llegó a Europa central después de la derrota militar de la Alemania nazi.

Después de la guerra, se desarrollaron penicilinas distintas de la penicilina G añadiendo ciertos precursores al proceso de fermentación. Sin embargo, no fue hasta 1954 que la fenoximetilpenicilina (penicilina V) fue reconocida por su estabilidad ácida, lo que implica que este medicamento se podía tomar por vía oral. Las penicilinas orales allanaron el camino para que los antibióticos se alejaran de estar restringidos al tratamiento de afecciones severas en los hospitales y se convirtieran en una práctica general con una amplia prescripción para infecciones menores e incluso no bacterianas. Los acontecimientos posteriores fueron en dos direcciones: En primer lugar, los antibióticos de amplio espectro como la tetraciclina, el cloranfenicol y los primeros compuestos semisintéticos, como la ampicilina, a menudo se comercializaban con la promesa de una mayor eficiencia en la práctica clínica. En segundo lugar, se inventaron antibióticos dirigidos específicamente a la creciente marea de bacterias resistentes. La meticilina, descubierta en 1959 y comercializada a principios de la década de 1960, se convirtió en la más notoria de ellas. Los estafilococos resistentes, en particular, se habían convertido en un problema generalizado en la década de 1950.

Selman Waksman (1888-1973), un científico nacido en Ucrania que tuvo toda su carrera de investigación en los Estados Unidos, fue la persona que acuñó el término «antibiótico». René Jules Dubos (1901-82), un joven microbiólogo francés, se unió a su laboratorio. A finales de la década de 1930, Dubos, a quien también se le atribuye la máxima «Pensar globalmente, actuar localmente», aisló una bacteria del suelo que podría atacar el polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae. Este descubrimiento inspiró a Waksman a buscar más organismos antibacterianos preexistentes en muestras de suelo, y en 1944 pudo aislar Streptomyces griseus de la misma fuente. Esta fue la base de la estreptomicina, que se lanzó en 1946 como el primer medicamento capaz de curar la tuberculosis. En 1952 Waksman fue galardonado con el Premio Nobel por este descubrimiento. Después de la estreptomicina, se descubrieron varios otros antibióticos en este grupo, por ejemplo, gentamicina, netilmicina y neomicina. Aunque son antibióticos eficaces, todos tienen propiedades tóxicas y pueden causar sordera e insuficiencia renal.

El ácido para-aminosalisílico (PAS) fue desarrollado por Jörgen Lehmann (1898-1989) en Suecia en 1946. El uso combinado de estreptomicina y PAS causó menos problemas de resistencia en comparación con el uso de un solo medicamento. En 1951 se comercializó la isoniazida, que todavía está en uso. Las rifamicinas se aislaron de Streptomyces mediterranei en 1957, y la rifampicina ha sido desde entonces un pilar del tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento estándar de primera línea contra la tuberculosis ha sido durante muchos años el uso simultáneo de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol.

En 1945, las primeras tetraciclinas fueron aisladas de Streptomyces aureofaciens por el investigador estadounidense Benjamin M. Duggar (1872-1956). La primera cefalosporina fue aislada del moho Cephalosporium acremonium al final de la Segunda Guerra Mundial por el investigador italiano Giuseppe Brotzu (1895-1976). Desde entonces, se ha desarrollado un gran número de cefalosporinas con amplios espectros de actividad.

En 1947, se aisló cloranfenicol de Streptomyces venezuelae. Este fue el primer antibiótico de amplio espectro utilizado para tratar infecciones graves como el tifus y la meningitis causadas por Haemophilus influenzae. El uso de cloranfenicol está algo restringido debido a su capacidad de causar supresión de médula ósea. Por vía tópica, sin embargo, se usa comúnmente para la conjuntivitis bacteriana.

En 1952 en los Estados Unidos, Robert Bunch y James McGuire aislaron eritromicina, el antibiótico macrólido más conocido, de Streptomyces erythreus. La eritromicina es a menudo la opción antibiótica preferida para los pacientes alérgicos a la penicilina, y el medicamento también se usa comúnmente para la neumonía causada por microbios «atípicos» como la Legionela y la clamidia. La azitromicina y la claritromicina representan los macrólidos más nuevos del mercado.

El glicopéptido vancomicina se comercializó en 1956; el nombre del producto se derivó de «vanquish» (es decir, conquer) debido a la capacidad de la sustancia para suprimir prácticamente todas las especies bacterianas grampositivas. El organismo productor Streptomyces orientalis (más tarde rebautizado como Amycolatopsis orientalis) fue aislado por primera vez por un químico de Eli Lilly cuyo amigo misionero le había enviado una bolsa de tierra de un sendero de la selva de Borneo. La vancomicina desempeñó un papel importante en el tratamiento del estafilococo aureus productor de beta-lactamasa, pero fue abandonada en gran medida debido a los efectos secundarios tóxicos cuando se introdujeron penicilinas estables a beta-lactamasa en 1961. La vancomicina regresó en la década de 1980 debido a la aparición generalizada de S. aureus resistente a la meticilina (SARM).

Las quinolonas pertenecen a los antibacterianos sintéticos. La primera quinolona, el ácido nalidíxico, se introdujo como remedio contra las infecciones del tracto urinario en 1962. Más recientemente, se han introducido compuestos como ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino para tratar una amplia gama de infecciones. Debido a sus efectos secundarios, generalmente no se recomiendan para bebés o mujeres embarazadas.

En 1952, se desarrolló el inhibidor de la reductasa trimetoprim, y desde entonces se ha utilizado ampliamente para las infecciones del tracto urinario causadas por E. coli y Proteus, eventualmente administrados en combinación con una sulfonamida.

Las últimas clases de antibióticos que se desarrollaron fueron los carbapenemos y los lipopéptidos en la década de 1980 y las oxazolidinonas y glicilciclinas en la década de 1990.

Vista en su totalidad, la historia de los antibióticos ha tomado un curso peculiar: Desde los días de la cura milagrosa de la guerra, pasaron a ser medicamentos que crearon un mercado masivo en la década de 1950. Esto fue impulsado por preparaciones de amplio espectro y penicilina oral. La década de 1960 vio una ola masiva de innovación inspirada por la creciente ola de resistencia bacteriana. Desde la década de 1970, sin embargo, ha habido un declive continuo. Con inversiones deslizantes, cada vez se patentaron menos preparaciones novedosas y este fenómeno se ha discutido ampliamente como el síndrome de tuberías vacías desde la década de 1990.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.