Penicillin og antibiotikas guldalder

mens historien om kemisk syntetiseret farvebehandling, fra Salvarsan til Prontosil, med rimelighed kan beskrives som en farmakomedicinsk spin-off fra den kemiske industri, var tilfældet med de biologiske antibiotika anderledes. I tilfælde af farvebehandling var den største hindring at identificere anvendelige kemoterapeutiske stoffer. Kandidatforbindelser kunne derefter forholdsvis let produceres i store mængder, da de var blevet udviklet ved hjælp af den teknologi, der var nødvendig til deres egen masseproduktion i første omgang. I tilfælde af biologiske antibiotika handlede problemet imidlertid netop om masseproducerende medicin fra stoffer, hvis antibiotiske aktiviteter allerede var etableret.

antibiotiske egenskaber af penicillium-formen var blevet udforsket af forskere fra det nittende århundrede. Joseph Lister, for at nævne et fremtrædende eksempel, havde anvendt ekstrakter for at forhindre sårinfektioner i kirurgi. Den unge franske forsker Ernest Duchesne (1874-1912) observerede i forbindelse med sin ph.d. – forskning (1897), hvordan E. coli blev elimineret af svampen Penicillium glaucum, da de begge blev dyrket i samme kultur. Han inokulerede også forsøgsdyr med dødelige doser af tyfusbaciller, men når de blev givet sammen med Penicillium glaucum, kontraherede dyrene ikke tyfus. Selvom Duchesne opfordrede til yderligere forskning, var han selv ude af stand til at gøre det. Efter sin afhandling kom han ind i hæren, hvor han snart blev syg af tuberkulose og døde.

Aleksandr Flemings (1881-1955) genopdagelse af penicillins antibiotiske egenskaber i 1928 var et første skridt på en ret udvidet vej mod en effektiv medicin (figur 3). Selvom Fleming hurtigt indså de antibiotiske kvaliteter af ekstraktet fra hans svamp, forblev interessen for denne opdagelse moderat for tiden. Svampe, der har ry for høj toksicitet, optrådte som temmelig usandsynlige kandidater til fremstilling af effektive antibiotika. Også terapeutiske succeser forblev undvigende. En af Flemings tidligere studerende, Cecil Paine, testede endda rå penicillinekstrakter på nogle få patienter med en vis succes i 1930, men han offentliggjorde ikke sagerne. Som alle sine forgængere kæmpede han forgæves for sikkert at gengive terapeutiske virkninger, der var sket. Fra dagens perspektiv var dette en konsekvens af at anvende rå penicillin snarere end rensede produkter, som endnu ikke eksisterede. Da interessen for penicillin Endelig steg, og britiske forskere reagerede på udfordringen med sulfa-lægemidlerne, var det faktisk de tekniske hindringer for rensning og ekstraktion, der måtte overvindes for at gøre Flemings og Paines skimmeljuice til et lægemiddel, der var i stand til at opnå effektivitet i behandlingen. Florey (1898-1968) og Ernst Boris Chain (1906-79) formåede at isolere det aktive stof i 1939, og deres gruppe, som også omfattede Norman Heatley (1911-2004), begyndte at producere penicillin i deres laboratorium i Oksford. Denne måde at producere medicinen på viste sig imidlertid utilstrækkelig, og behandlingen af den første patient i 1941 mislykkedes (med fatale konsekvenser), fordi holdet løb tør for penicillin. Det var med USA ‘ s indtræden i Anden Verdenskrig, at britiske og amerikanske farmaceutiske virksomheder udviklede den passende teknologi til masseproduktion af penicillin, det vil sige penicillin G (figur 4 og 5). Massefermenteringsprocesser, der var blevet brugt i landbruget, blev tilpasset produktionen af medicin, høje udbyttestammer af penicillinskimmel blev tilsat, og mod slutningen af krigen steg produktionen i luften.

figur 3. Aleksandr Fleming (1881-1955) i sit laboratorium. I 1945 delte han Nobelprisen med Ernst Boris Chain og Florey for opdagelsen af penicillin og dets helbredende virkning i forskellige smitsomme sygdomme.

figur 4. Produktion af penicillin i bedpans i de første år af Anden Verdenskrig.

figur 5. Produktion af penicillin i slutningen af Anden Verdenskrig.

Penicillin viste sig klinisk effektiv til behandling af infektioner forårsaget af mange bakteriearter, såsom stafylokokker, streptokokker, gonokokker, meningokokker, pneumokokker og difteribakterierne. Desuden blev penicillin også med succes anvendt til behandling af miltbrand og syfilis. Penicillin fungerede godt uden toksiske virkninger og uden at forringe hvide blodlegemers evne til at besejre infektionen. Især var det dets effektivitet i behandlingen af kønssygdomme og kirurgisk sepsis hos sårede allierede soldater, der på kort tid fik penicillin ry som en ‘magisk kugle’ eller et mirakelmedicin (figur 6). Dens tilgængelighed var først begrænset til militær anvendelse, og den nåede ikke Civil medicin før krigens afslutning (Figur 7).

figur 6. “Takket være penicillin kommer han hjem”: anden verdenskrigs plakat.

Figur 7. Annonce for penicillin: “i syfilis er det valgte produkt penicillin.”

selv om den tyske farmaceutiske industri havde kendskab til lægemidlets kvaliteter som sådan, lykkedes det aldrig med succes at håndtere problemerne med masseproduktion. Medicinen ankom først til Centraleuropa efter det tyske militære nederlag.

efter krigen blev andre penicilliner end penicillin G udviklet ved at tilføje visse forstadier til fermenteringsprocessen. Det var dog først i 1954, at penicillin (penicillin V) blev anerkendt for dets syrestabilitet, hvilket antyder, at dette lægemiddel kunne tages oralt. Orale penicilliner banede vejen for antibiotika, der bevæger sig væk fra at være begrænset til behandling af svære tilstande på hospitaler til almen praksis med omfattende recept for mindre og endda ikke-bakterielle infektioner. Efterfølgende udvikling gik i to retninger: For det første blev bredspektret antibiotika som tetracyclin, chloramphenicol såvel som de første halvsyntetiske forbindelser, såsom ampicillin, ofte markedsført gennem et løfte om øget effektivitet i klinisk praksis. For det andet blev antibiotika opfundet, der specifikt målrettede den stigende tidevand af resistente bakterier. Methicillin, opdaget i 1959 og markedsført fra begyndelsen af 1960 ‘ erne blev den mest berygtede af dem. Især resistente stafylokokker var blevet et udbredt problem i 1950 ‘ erne.

Selman vågenhed (1888-1973), en ukrainsk-født videnskabsmand, der havde hele sin forskerkarriere i USA, var den person, der faktisk opfandt udtrykket ‘antibiotikum.’Ren Kurt Jules Dubos (1901-82), en ung fransk mikrobiolog, sluttede sig til sit laboratorium. I slutningen af 1930 ‘erne isolerede Dubos, der også krediteres for det maksimale’ tænk globalt, handle lokalt’, en jordbakterie, der kunne angribe kapselpolysaccharidet af Streptococcus pneumoniae. Denne opdagelse inspirerede våger til at lede efter mere allerede eksisterende antibakterielle organismer i jordprøver, og i 1944 var han i stand til at isolere Streptomyces griseus fra samme kilde. Dette var grundlaget for streptomycin, som blev lanceret i 1946 som det første lægemiddel, der kunne helbrede tuberkulose. I 1952 blev han tildelt Nobelprisen for denne opdagelse. Efter streptomycin blev flere andre antibiotika i denne gruppe, for eksempel gentamicin, netilmicin og neomycin, opdaget. Selvom de er effektive antibiotika, har de alle toksiske egenskaber og kan forårsage døvhed og nyresvigt.

Para-aminosalisylsyre (PAS) blev udviklet af J Larrgen Lehmann (1898-1989) i Sverige i 1946. Den kombinerede anvendelse af streptomycin og PAS forårsagede færre problemer med resistens sammenlignet med brugen af et enkelt lægemiddel. I 1951 blev isoniasid, som stadig er i brug, markedsført. Rifamycinerne blev isoleret fra Streptomyces mediterranei i 1957, og rifampicin har siden da været en grundpille i tuberkulosebehandling. Standard førstelinjebehandling mod tuberkulose har i mange år været samtidig brug af rifampicin, isoniasid, pyrasinamid og ethambutol.

i 1945 blev de første tetracycliner isoleret fra Streptomyces aureofaciens af den amerikanske forsker Benjamin M. Duggar (1872-1956). Den første cephalosporin blev isoleret fra formen Cephalosporium acremonium i slutningen af Anden Verdenskrig af den italienske forsker, Giuseppe Brotsu (1895-1976). Siden da er der udviklet et stort antal cephalosporiner med brede aktivitetsspektrum.

i 1947 blev chloramphenicol isoleret fra Streptomyces Danmark. Dette var det første bredspektrede antibiotikum, der blev brugt til behandling af alvorlige infektioner som tyfus og meningitis forårsaget af Haemophilus. Anvendelsen af chloramphenicol er noget begrænset på grund af dets evne til at forårsage knoglemarvsundertrykkelse. Topisk er det imidlertid almindeligt anvendt til bakteriel conjunctivitis.

i 1952 i USA blev erythromycin, det mest kendte makrolidantibiotikum, isoleret fra Streptomyces erythreus af Robert Bunch og James McGuire. Erythromycin er ofte den foretrukne antibiotiske mulighed for patienter, der er allergiske over for penicillin, og lægemidlet bruges også ofte til lungebetændelse forårsaget af ‘atypiske’ mikrober såsom Legionella og klamydia. Chlorithromycin og chlorithromycin repræsenterer de nyere makrolider på markedet.

glycopeptidet vancomycin blev markedsført i 1956; produktnavnet stammer fra ‘Overvind’ (dvs.erobre) på grund af stoffets evne til at undertrykke praktisk talt alle Gram-positive bakteriearter. Den producerende organisme Streptomyces orientalis (senere omdøbt til Amycolatopsis orientalis) blev først isoleret af en Eli Lilly kemiker, hvis missionærven havde sendt ham en pose snavs fra en Borneo jungle sti. Vancomycin spillede en væsentlig rolle for behandling af beta-lactamase-producerende Staphylococcus aureus, men blev stort set opgivet på grund af toksiske bivirkninger, da beta-lactamase-stabile penicilliner blev introduceret i 1961. Vancomycin kom tilbage i 1980 ‘ erne på grund af den udbredte fremkomst af methicillinresistent S. aureus (MRSA).

kinolonerne tilhører de syntetiske antibakterielle midler. Den første kinolon, nalidiksinsyre, blev introduceret som et middel mod urinvejsinfektioner i 1962. Til behandling af en lang række infektioner er der indført en række forskellige typer af infektioner. På grund af deres bivirkninger anbefales de generelt ikke til spædbørn eller gravide kvinder.

i 1952 blev reduktasehæmmeren trimethoprim udviklet og har siden da været meget anvendt til urinvejsinfektioner forårsaget af E. coli og Proteus, til sidst givet i kombination med et sulfonamid.

de seneste klasser af antibiotika, der blev udviklet, var carbapenemer og lipopeptider i 1980 ‘erne og oksolidinoner og glycylcycliner i 1990’ erne.

set i sin helhed har antibiotikas historie taget et ejendommeligt kursus: fra krigens mirakelhærdningsdage gik de til at være stoffer, der skabte et massemarked i 1950 ‘ erne. dette blev drevet af bredspektrede præparater og oral penicillin. I 1960 ‘ erne oplevede derefter en massiv bølge af innovation inspireret af den stigende tidevand af bakteriel resistens. Fra 1970 ‘ erne har der imidlertid været et kontinuerligt fald. Med glidende investeringer blev færre og færre nye præparater patenteret, og dette fænomen er blevet bredt diskuteret som det tomme rørledningssyndrom siden 1990 ‘ erne.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.