penicilin a Zlatý věk antibiotik

zatímco historie chemicky syntetizované barevné terapie, od Salvarsanu po Prontosil, může být rozumně popsána jako farmakolékařská spin-off z chemického průmyslu, případ s biologickými antibiotiky byl jiný. V případě barevné terapie byla hlavní překážkou identifikace použitelných chemoterapeutických látek. Kandidátské sloučeniny by pak mohly být poměrně snadno vyráběny ve velkém množství, protože byly vyvinuty pomocí technologie potřebné pro jejich vlastní hromadnou výrobu. V případě biologických antibiotik se však jednalo právě o masovou výrobu léků z látek, jejichž antibiotické aktivity již byly zavedeny.

antibiotické vlastnosti formy penicillium byly zkoumány vědci z devatenáctého století. Joseph Lister, abychom jmenovali prominentní příklad, použil výtažky k prevenci infekcí ran v chirurgii. Mladý francouzský badatel Ernest Duchesne (1874-1912) v rámci svého doktorského výzkumu (1897) pozoroval, jak byla E.coli eliminována houbou Penicillium glaucum, když byly oba pěstovány ve stejné kultuře. Také naočkoval laboratorní zvířata smrtelnými dávkami tyfusových bacilů, ale když byla podána společně s Penicillium glaucum, zvířata se nedotkla tyfu. Ačkoli Duchesne naléhal na další výzkum, aby byl proveden, on sám nebyl schopen tak učinit. Po disertační práci vstoupil do armády, kde brzy onemocněl tuberkulózou a zemřel.

znovuobjevení antibiotických vlastností penicilinu od Alexandra Fleminga (1881-1955)v roce 1928 bylo prvním krokem na poměrně rozšířené cestě k účinnému léku (obrázek 3). I když si Fleming rychle uvědomil antibiotické vlastnosti extraktu z jeho houby, zájem o tento objev zůstal prozatím mírný. Houby, které mají pověst vysoké toxicity, se objevily jako spíše nepravděpodobné kandidáty na výrobu účinných antibiotik. Také terapeutické úspěchy zůstaly nepolapitelné. Jeden z Flemingových bývalých studentů, Cecil Paine, dokonce testoval surové penicilinové extrakty na několika pacientech s určitým úspěchem v roce 1930,ale případy nezveřejnil. Stejně jako všichni jeho předchůdci se marně snažil bezpečně reprodukovat terapeutické účinky, které se vyskytly. Z dnešního pohledu to byl důsledek použití surového penicilinu spíše než čištěných produktů, které dosud neexistovaly. Když se zájem o penicilin konečně zvýšil a britští vědci reagovali na výzvu léků sulfa, musely být skutečně překonány technické překážky čištění a extrakce, aby se z Flemingovy a Paineovy plísňové šťávy stal lék schopný dosáhnout účinnosti v léčbě. Howard W. Florey (1898-1968) a Ernst Boris Chain (1906-79) se podařilo izolovat účinnou látku v roce 1939 a jejich skupina, která zahrnovala také Normana Heatleyho (1911-2004), začala vyrábět penicilin ve své laboratoři v Oxfordu. Tento způsob výroby léku se však ukázal jako nedostatečný a léčba prvního pacienta v roce 1941 selhala (se smrtelnými následky), protože týmu došel penicilin. Se vstupem Spojených států do druhé světové války vyvinuly britské a americké farmaceutické společnosti vhodnou technologii pro hromadnou výrobu benzylpenicilinu, tj. Masové fermentační procesy, které byly použity v zemědělství, se přizpůsobily výrobě léčiv, byly přidány kmeny s vysokým výnosem penicilinové formy a ke konci války, výroba prudce vzrostla.

obrázek 3. Alexander Fleming (1881-1955) ve své laboratoři. V roce 1945 sdílel Nobelovu cenu s Ernstem Borisem Chainem a Howardem Walterem Floreym za objev penicilinu a jeho léčebného účinku u různých infekčních onemocnění.

obrázek 4. Výroba penicilinu v ložních pánvích během prvních let druhé světové války.

obrázek 5. Výroba penicilinu na konci druhé světové války.

penicilin se ukázal jako klinicky účinný při léčbě infekcí způsobených mnoha bakteriálními druhy, jako jsou stafylokoky, streptokoky, gonokoky, meningokoky, pneumokoky a bakterie záškrtu. Kromě toho byl penicilin také úspěšně použit při léčbě antraxu a syfilisu. Penicilin fungoval dobře bez toxických účinků a bez narušení schopnosti bílých krvinek porazit infekci. Zejména jeho účinnost při léčbě pohlavně přenosných chorob a chirurgické sepse u zraněných spojeneckých vojáků v krátké době získala penicilin pověst „magické kulky“ nebo zázračné drogy (obrázek 6). Jeho dostupnost byla nejprve omezena na vojenské použití a do civilní medicíny se dostala až do konce války (Obrázek 7).

obrázek 6. „Díky penicilinu se vrátí domů“: plakát druhé světové války.

Obrázek 7. Reklama na penicilin :“ v syfilisu je produktem volby penicilin.“

německý farmaceutický průmysl, i když měl znalosti o kvalitách léku jako takového, nikdy nedokázal úspěšně zvládnout problémy hromadné výroby. Lék dorazil do střední Evropy až po vojenské porážce nacistického Německa.

po válce byly peniciliny jiné než penicilin G vyvinuty přidáním určitých prekurzorů do fermentačního procesu. Nicméně až do roku 1954 byl fenoxymethylpenicilin (penicilin V) uznán pro svou kyselou stabilitu, což znamená, že tento lék lze užívat perorálně. Perorální peniciliny vydláždily cestu pro antibiotika odklon od omezení na léčbu těžkých stavů v nemocnicích do obecné praxe s rozsáhlým předpisem pro menší a dokonce i nebakteriální infekce. Následný vývoj šel dvěma směry: Za prvé, širokospektrální antibiotika, jako je tetracyklin, chloramfenikol, stejně jako první polosyntetické sloučeniny, jako je ampicilin, byly často uváděny na trh příslibem zvýšené účinnosti v klinické praxi. Za druhé, antibiotika byla vynalezena, která se specificky zaměřila na rostoucí příliv rezistentních bakterií. Meticilin, objevený v roce 1959 a uváděný na trh Od počátku šedesátých let, se stal nejznámějším z nich. Zejména rezistentní stafylokoky se v padesátých letech staly rozšířeným problémem.

Selman Waksman (1888-1973), ukrajinský vědec, který měl celou svou výzkumnou kariéru ve Spojených státech, byl osobou, která skutečně vytvořila termín “ antibiotikum. René Jules Dubos (1901-82), mladý francouzský mikrobiolog, se připojil k jeho laboratoři. V pozdních 1930 Dubos, který je také připočítán pro maxim „myslet globálně, jednat lokálně“, izoloval půdní bakterii, která by mohla napadnout kapsulární polysacharid Streptococcus pneumoniae. Tento objev inspiroval Waksmana k hledání více již existujících antibakteriálních organismů ve vzorcích půdy a v roce 1944 byl schopen izolovat Streptomyces griseus ze stejného zdroje. To byl základ pro streptomycin, který byl zahájen v roce 1946 jako první lék schopný léčit tuberkulózu. V roce 1952 získal Waksman Nobelovu cenu za tento objev. Po streptomycinu bylo objeveno několik dalších antibiotik v této skupině, například gentamicin, netilmicin a neomycin. Ačkoli účinná antibiotika, všechny mají toxické vlastnosti a mohou způsobit hluchotu a selhání ledvin.

kyselina Para-aminosalisylová (PAS) byla vyvinuta Jörgenem Lehmannem (1898-1989) ve Švédsku v roce 1946. Kombinované použití streptomycinu a PAS způsobilo méně problémů s rezistencí ve srovnání s použitím jediného léku. V roce 1951 byl na trh uveden isoniazid, který se stále používá. Rifamyciny byly izolovány ze Streptomyces mediterranei v roce 1957 a rifampicin je od té doby základem léčby tuberkulózy. Standardní léčba první linie proti tuberkulóze je po mnoho let souběžným užíváním rifampicinu, isoniazidu, pyrazinamidu a ethambutolu.

v roce 1945 byly první tetracykliny izolovány ze Streptomyces aureofaciens americkým výzkumníkem Benjaminem m. Duggarem (1872-1956). První cefalosporin byl izolován z formy Cephalosporium acremonium na konci druhé světové války italským výzkumníkem Giuseppe Brotzu (1895-1976). Od té doby bylo vyvinuto velké množství cefalosporinů se širokým spektrem aktivity.

v roce 1947 byl chloramfenikol izolován ze Streptomyces venezuelae. Toto bylo první širokospektrální antibiotikum používané k léčbě závažných infekcí, jako je tyfus a meningitida způsobená Haemophilus influenzae. Použití chloramfenikolu je poněkud omezeno kvůli jeho schopnosti způsobit potlačení kostní dřeně. Lokálně se však běžně používá pro bakteriální konjunktivitidu.

v roce 1952 ve Spojených státech byl erythromycin, nejznámější makrolidové antibiotikum, izolován ze Streptomyces erythreus Robertem Bunchem a Jamesem Mcguirem. Erythromycin je často preferovanou antibiotickou možností u pacientů alergických na penicilin a lék se také běžně používá pro pneumonii způsobenou „atypickými“ mikroby, jako je Legionella a chlamydie. Azithromycin a chlarithromycin představují novější makrolidy na trhu.

glykopeptid vankomycin byl uveden na trh v roce 1956; název přípravku byl odvozen od „vanquish“ (tj. Produkující organismus Streptomyces orientalis (později přejmenovaný na Amycolatopsis orientalis) byl nejprve izolován chemikem Eli Lilly, jehož misionářský přítel mu poslal pytel špíny z cesty Borneo džungle. Vankomycin hrál významnou roli při léčbě Staphylococcus aureus produkujícího beta-laktamázu, ale byl z velké části opuštěn kvůli toxickým vedlejším účinkům, když byly v roce 1961 zavedeny peniciliny stabilní vůči beta-laktamáze. Vankomycin se vrátil v 80. letech kvůli rozšířenému výskytu methicilin-rezistentního s. aureus (MRSA).

chinolony patří mezi syntetické antibakteriální látky. První chinolon, kyselina nalidixová, byl zaveden jako lék proti infekcím močových cest v roce 1962. Nedávno byly zavedeny sloučeniny jako ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, levofloxacin a moxifloxacin k léčbě široké škály infekcí. Vzhledem k jejich vedlejším účinkům se obecně nedoporučují kojencům nebo těhotným ženám.

v roce 1952 byl vyvinut inhibitor reduktázy trimethoprim a od té doby se široce používá pro infekce močových cest způsobené E. coli a Proteus, případně podávané v kombinaci se sulfonamidem.

nejnovější třídy antibiotik, které mají být vyvinuty, byly karbapenemy a lipopeptidy v 80. letech a oxazolidinony a glycylcykliny v 1990ech.

historie antibiotik se projevila v plném rozsahu: od dnů zázračné léčby války šli k lékům, které vytvořily masový trh v 1950. to bylo poháněno širokospektrálními přípravky a perorálním penicilinem. V šedesátých letech pak došlo k masivní vlně inovací inspirované rostoucím přílivem bakteriální rezistence. Od 70. let však došlo k neustálému poklesu. S klouzavými investicemi se patentovalo stále méně nových přípravků a tento jev byl od 90. let široce diskutován jako syndrom prázdného potrubí.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.