abstrakt

pozadí: kachexie je běžná u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a předpokládá se, že je spojena se zvýšenou systémovou zánětlivou odpovědí.

cíl: Zkoumali jsme rozdíly v systémovém zánětlivém profilu a polymorfismech v příbuzných zánětlivých genech u pacientů s CHOPN.

Design: průřezová studie byla provedena u 99 pacientů s CHOPN (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease stages II–IV), kteří byli stratifikováni kachexií na základě indexu hmotnosti bez tuku (FFMI; v kg / m2: <16 pro muže a <15 pro ženy) a srovnáváni se zdravými kontrolními subjekty (HCs). Složení těla bylo stanoveno bioelektrickou impedanční analýzou. Byly stanoveny plazmatické koncentrace a genové polymorfismy interleukinu 1β (IL-1β -511), IL-6 (IL-6 -174) a systému faktoru nekrózy nádorů (TNF-α -308 a lymfotoxin-α +252). Byl měřen plazmatický C-reaktivní protein, leptin a močový pseudouridin (jako marker rozkladu buněčných proteinů).

výsledky: tuková hmota, leptin a pseudouridin byly významně odlišné (P < 0, 001) mezi nekachektickými pacienty (NCPs) a kachektickými pacienty (CPs: n = 35); systémový zánětlivý profil cytokinů nebyl. NCP měl tělesný kompoziční posun směrem k nižší hmotnosti bez tuku a vyšší hmotnosti tuku ve srovnání s HCs. CPs a NCP měly větší systémovou zánětlivou odpověď (p < 0,05) než HCS, což se odráží v koncentracích C-reaktivního proteinu, rozpustného TNF-R75 a IL-6. Celková distribuce polymorfismu IL-1β -511 byla mezi skupinami významně odlišná (P < 0,05).

závěry: u pacientů s CHOPN, kteří jsou charakterizováni zvýšenou systémovou zánětlivou odpovědí, není kachexie diskriminační pro rozsah zvýšení zánětlivého stavu. Tato studie však naznačuje potenciální vliv genetické predispozice na proces kachexie.

Úvod

chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je plicní onemocnění charakterizované nevratným chronickým omezením proudění vzduchu s destrukcí alveolární stěny nebo bez ní. Kromě poškození plic jsou pacienti s CHOPN postupně postiženi systémovým poškozením. Bylo prokázáno, že úbytek hmotnosti a zejména ztráta beztučné hmoty (FFM) nepříznivě ovlivňují funkci dýchacích a periferních svalů (1) a cvičební kapacitu (2). Kromě toho je nízká FFM spojena se zhoršeným zdravotním stavem (3, 4) a zvýšenou mírou úmrtnosti (5).

nepřiměřená ztráta FFM u CHOPN je často označována jako plicní kachexie. Kachexie byla definována jako nepřiměřená ztráta kosterního svalstva řízená cytokiny (6), což se odráží ve ztrátě FFM. Ve studiích na lidech, u CHOPN i u jiných chronických onemocnění je však souvislost mezi kachexií a systémovým zánětem nejasná. Ačkoli některé studie uvádějí zvýšené koncentrace zánětlivých markerů u kachektických pacientů (CPs) s CHOPN, jiné studie ne (7-9). Tato nekonzistence je alespoň částečně způsobena rozdíly v klinické definici syndromu kachexie použitého ve studiích, které se liší od nedobrovolného úbytku hmotnosti po nízký index tělesné hmotnosti (BMI; v kg / m2)nebo nízký index FFM (FFMI). U CHOPN je proto třeba určit přesný vztah mezi kachexií a systémovým zánětem. Pochopení tohoto vztahu je důležité pro charakterizaci a stratifikaci pacientů způsobilých pro specifické anabolické nebo protizánětlivé léčby a pro sledování terapeutického výsledku. Cytokiny hrají klíčovou roli v zánětlivém procesu. Produkce cytokinu je ovlivněna změnami jediné báze, obvykle v promotorové oblasti jeho genu (10). Proto mohou mít jedinci geneticky podmíněný sklon ke zvýšené produkci cytokinů.

kachexie i systémový zánět mohou být ovlivněny genetickými polymorfismy. V publikovaných zprávách se předpokládalo, že rozdíly v polymorfismech zánětlivých cytokinů mohou ovlivnit příčinu CHOPN (11-14). Genetická predispozice by také mohla vysvětlit typické rozdíly ve FENOTYPECH CHOPN, které byly tradičně charakterizovány jako „růžový puffer“ a „modrý bloater“ a které vykazovaly výrazné rozdíly v antropometrických rysech. Nebyly však provedeny žádné studie, které by zkoumaly, zda existuje souvislost mezi SNP v zánětlivých genech cytokinů a kachexií a systémovým zánětem u CHOPN.

cílem této studie bylo charakterizovat systémový zánětlivý profil CPs ve vztahu k nekachektickým pacientům (NCP) s CHOPN a zdravým kontrolním subjektům (HCs) a studovat možnou modulační roli SNP v zánětlivých cytokinových genech.

subjekty a metody

pacienti

sto dva pacienti se stabilní CHOPN, bez exacerbace ≥8 wk, byli zařazeni z nizozemské bílé populace do intervenční studie (17). Byla použita výchozí měření této skupiny pacientů a porovnána se 2 skupinami HCs (viz níže). Pacienti s matoucími onemocněními, jako jsou malignity, gastrointestinální nebo ledvinové abnormality, metabolická nebo endokrinní onemocnění a zánětlivá onemocnění, byli vyloučeni. Z technických důvodů nebylo možné měřit genotyp u 3 pacientů; proto byli z této studie vyloučeni. Komise pro etický přezkum Fakultní nemocnice Maastricht studii schválila a všechny subjekty, včetně HCs, daly písemný informovaný souhlas.

zdravé kontrolní subjekty

dvacet zdravých nizozemských dobrovolníků, kteří se shodovali s pohlavím a věkem, bylo přijato reklamou v místních novinách pro základní srovnání složení těla, genotypu a zánětlivých indikátorů. Genotypy větší zdravé bílé populace zahrnující 213 dárců ledvin a kostní dřeně (Rbmd) ze Southamptonu (poměr mužů a žen: 1: 1) byly také stanoveny pro srovnání s genotypy subjektů.

plicní funkce

vynucený výdechový objem za 1 s (FEV1) a nucená vitální kapacita byly vypočteny z křivky průtoku pomocí spirometru (Masterlab; Jaeger, Würzburg, Německo). Byla použita nejvyšší hodnota nejméně 3 měření. FEV1 byla také vypočtena 15 minut po inhalaci β-agonisty inhalátorem s odměřenou dávkou. Difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) byla stanovena metodou s jedním dechem (Masterlab; Jaeger). Funkční ukazatele plic byly vyjádřeny jako procento referenčních hodnot (18). Krev byla odebrána z brachiální tepny, zatímco pacienti dýchali vzduch v místnosti nebo používali kyslíkovou terapii, pokud je to indikováno. Arteriální napětí kyslíku (PaO2) a arteriální napětí oxidu uhličitého byly analyzovány analyzátorem krevních plynů (ABL 330; radiometr, Kodaň, Dánsko).

složení těla

BMI bylo vypočteno a FFM (v kg) bylo odhadnuto pomocí jednofrekvenční (50 kHz) bioelektrické impedanční analýzy (Xitron Technologies, San Diego, CA), se subjekty v poloze na zádech, jak je popsáno Lukaski et al (19). FFM pacientů byla vypočtena pomocí rovnice specifické pro nemoc navrženou Schols et al (20) a FFM kontrolních subjektů byla vypočtena pomocí rovnic Lukaski et al (19). FFMI byl vypočítán jako FFM (v kg) děleno výškou2 (v m). Pacienti byli klasifikováni jako kachektičtí, když jejich FFMI byla <16 u mužů a <15 u žen. Hmotnost tuku (FM; v kg) byla odhadnuta jako celková tělesná hmotnost minus FFM.

krevní proměnné

u každého subjektu byla krev nalačno odebrána v evakuovaných zkumavkách pro odběr krve obsahujících EDTA (Becton Dickinson Vacutainer Systems, Plymouth, Spojené království) brzy ráno (0800-0900). Po dvakrát centrifugaci při 1000 × g po dobu 10 minut při 4 ° C během 2 h od odběru byly následně vzorky plazmy pro cytokiny a mononukleární buňky periferní krve pro extrakci DNA uloženy při -70 °C.

cytokiny

v plazmě byly interleukin 1 β (IL-1β), IL-6 a tumor nekrotizující faktor α (TNF-α) stanoveny ve dvojím vyhotovení pomocí Kvantikinových souprav s vysokou citlivostí na sendvičové enzymové imunosorbenty (ELISA) (R&D Systems, Minneapolis, MN). Rozpustný TNF-R55 a sTNF-R75 byly měřeny ve dvojím vyhotovení pomocí protokolu ELISA, jak bylo dříve popsáno Leeuwenbergem et al (21). Koncentrace leptinu byly měřeny ve dvojím vyhotovení interním testem ELISA se sendvičovou dvojitou protilátkou za použití monoklonální protilátky specifické pro lidský leptin, jak bylo popsáno výše (22). C-reaktivní protein (CRP) byl hodnocen ve dvojím vyhotovení pomocí imunonefelometrie se zvýšenou citlivostí částic (Dade Behring, Leusden, Nizozemsko) (23). Albumin byl stanoven bichromatickou digitální koncovou metodou s fialovým činidlem bromcresol (Synchron LX20; Beckman Coulter, Los Angeles, CA).

genotypizace

byly analyzovány mononukleární buňky periferní krve za účelem stanovení SNP pro genotypy TNF-α-308 (TNF*1 a TNF*2), lymfotoxin α (Lt-α) +252 (TNFB*1 a TNFB*2), IL-6-174 (IL6*1 a IL6*2) a IL-1β -511 (IL1*1 a IL1*2). Genomová DNA byla extrahována solením (24). Každý SNP byl detekován pomocí dvoureakční amplifikační refrakterní mutační systém – polymerázová řetězová reakce přístup založený na dříve publikovaných metodách (25). Úplné podrobnosti jsou popsány jinde (26, 27).

Pseudouridin

byl odebrán ranní vzorek moči, ve kterém byl pomocí HPLC (28) měřen pseudouridin (PSU), který je stabilním konečným produktem obratu RNA v moči, a tedy markerem rozkladu buněčných proteinů. Hodnoty jsou uvedeny jako poměr k kreatininu v moči a byly korigovány na FFM.

Statistická analýza

výsledky jsou prezentovány jako prostředek ± SDs pro všechny proměnné, které byly normálně distribuovány. Rozdíly mezi skupinami byly analyzovány Studentovým t testem pro nezávislé vzorky. Rozdíly v distribuci genotypů mezi skupinami byly zkoumány pomocí chí-kvadrát testu, nebo Fisherův přesný test, pokud je to vhodné. Chí-kvadrát test byl korigován pro vícenásobné srovnání, pokud je to vhodné, ukazující jak nekorigované, tak konzervativnější korigované hodnoty P. Rozdíly v koncentracích cytokinů mezi různými genotypy byly stanoveny jednofaktorovou analýzou rozptylu. Genotypové frekvence pro každý SNP byly testovány na shodu s Hardy-Weinbergovou rovnováhou porovnáním s očekávanými hodnotami vypočtenými z frekvencí alely. Data byla analyzována pomocí SPSS (statistický balíček pro sociální vědy, verze 11.0 pro Windows; SPSS Inc, Chicago, IL). Hodnoty P < 0,05 byly považovány za významné.

výsledky

stratifikace pacientů s CHOPN kachexií (Tabulka 1) ukázala, že DLCO bylo více ohroženo u CPs (42 ± 18% předpovězeno) než u NCP (54 ± 20% předpovězeno; P = 0, 024), ale nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve věku, FEV1, dlouhodobé kyslíkové terapii, historii kouření a klidovém PaO2. Arteriální napětí oxidu uhličitého však bylo vyšší u CPs (5, 66 ± 0, 95 kPa) než u NCP (5, 26 ± 0, 64 kPa; P = 0, 030). Zánětlivé markery se významně nelišily mezi CPs a NCP. Analýza cytokinů také ukázala, že pacienti s CHOPN měli vyšší koncentrace sTNF-R75, CRP a IL-6 než HCs (P < 0, 001). Albumin byl významně nižší v CPs než v NCP (P = 0, 032; Tabulka 1). IL-1β nebylo možné detekovat.

distribuce genotypů mezi CPs, NCPs, HCs a MKP ze Southamptonu je uvedena v tabulce 2. Byl pozorován významný celkový rozdíl v distribuci SNP at -511 v genu IL-1β (P < 0,01). To bylo způsobeno významným rozdílem mezi kontrolními subjekty CPs a RBMD ze Southamptonu (P < 0,006). Vzhledem k malé velikosti vzorku v některých skupinách však nebylo možné určit rozdíly mezi ostatními skupinami: CPs ve srovnání s NCP (P = 0, 174) a CPs ve srovnání s HCs odpovídajícími věku (P = 0, 096) s Bonferroniho korekčním faktorem 6. Distribuce genotypů IL-1β -511 odpovídala Hardy-Weinbergově rovnováze v NCP, HCs odpovídající věku a Rbmd Southampton HCs, ale ne v CPs.

nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v distribuci genotypů jiných zánětlivých cytokinových genů mezi pacienty s CHOPN a HCs. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v distribuci polymorfismu mezi zdravou nizozemskou kontrolní skupinou a HCs ze Southamptonu, ačkoli distribuce SNP at -308 TNF-α a SNP at +252 genů Lta v Southamptonu HCs neodpovídala Hardy-Weinbergově rovnováze. Nebyl pozorován žádný vztah mezi plazmatickými koncentracemi prozánětlivých cytokinů a polymorfismy v genech, které kódují tyto markery u pacientů nebo kontrolních subjektů (údaje nejsou uvedeny).

diskuse

u skupiny pacientů s CHOPN charakterizovanou systémovým zánětem se přítomnost kachexie netýkala závažnosti systémové zánětlivé odpovědi. Byl však zjištěn podstatný rozdíl v distribuci IL-1β -511 SNP mezi CPs a RBMD HCs.

definice kachexie založená na FFMI použitá v této studii byla nejen diskriminována pro nízkou FFMI, ale také pro nízkou FM na úrovni skupiny. Kromě toho kachexie rozlišovala 2 různé biochemické markery, které souvisejí se složením těla. PSU, což je stabilní močový konečný produkt obratu RNA, a tedy marker rozkladu buněčných proteinů, souvisí se svalovou hmotou. Ve shodě s předchozí studií (29) byl PSU vyšší u CPs než u NCP, a to i po korekci na FFM. To by mohlo být odrazem zvýšeného svalového rozpadu u CPs s CHOPN. Předpokládá se, že zvýšení rozkladu bílkovin se shoduje se zvýšením syntézy proteinů (30), což odráží přesměrování svalového proteinu vyvolané zánětem ve prospěch syntézy proteinů akutní fáze (31). K objasnění tohoto problému jsou však zapotřebí další studie měřením například obratu proteinů v akutní fázi u pacientů s CHOPN stratifikovaných podle přítomnosti nebo nepřítomnosti kachexie.

druhý biochemický marker, leptin, což je pleiotropní cytokin produkovaný tukovou tkání, byl nepoměrně nižší v CPs než v NCP, když byl korigován na množství FM. Nadměrně nízké koncentrace leptinu byly také zjištěny u pacientů s chronickým srdečním selháním s kachexií (32). V této studii vyšetřovatelé předpokládali, že nízká koncentrace leptinu může být způsobena nadměrnou aktivací sympatického nervového systému nalezeného u CPs se srdečním selháním. ukázalo se, že aktivace β3 adrenoceptorů snižuje leptin (33). (34) spojili ztrátu cirkadiánního rytmu cirkulujícího leptinu, který je normálně spojen s aktivitou autonomního nervového systému, s patofyziologickými rysy CHOPN. Ze zpráv o abnormalitách funkce hypotalamus-hypofýza u hypoxemických pacientů s CHOPN (35) Takabatake et al (34) spekulovali, že nízká koncentrace leptinu a tupá denní variace leptinu mohou způsobit změnu negativní zpětné vazby na osy hypotalamus-hypofýza. V této studii nebyly CPs charakterizovány nižším klidovým PaO2, ale měly nižší hodnoty pro DLCO jako charakteristický znak emfyzému. Studie ukázaly, že desaturace kyslíku vyvolaná cvičením, indikující přítomnost intermitentní hypoxie, je nepřímo spojena s DLCO (36).

zvýšená systémová zánětlivá odpověď pozorovaná u pacientů v tomto šetření potvrzuje další studie u srovnatelných populací s CHOPN (37, 38). Na rozdíl od některých studií jsme nezjistili rozdíly v zánětlivých markerech mezi pacienty s kachexií nebo bez ní. Několik studií se týká zánětlivých markerů s FFM s použitím různých metod. Pacienti s CHOPN s nízkým indexem výšky kreatininu (CHI), močovým markerem FFM, měli vyšší koncentrace TNF-α, IL-6 a jejich receptorů než pacienti s normálním CHI (8). CHI však bylo stanoveno pomocí vylučování kreatininového dusíku močí, což je nepřímý marker pro depleci kosterního svalstva. Kromě toho subjekty nedostávaly standardní jídla a nebyla provedena žádná korekce rozdílů ve spotřebě dusíku u produktů bohatých na bílkoviny, jako je maso (8). Naproti tomu při použití průřezu středního svalu pro stratifikaci Debigaré et al (9) nehlásil žádný rozdíl v koncentracích IL-6.

je pozoruhodné, že NCP měly také kompromitované složení těla, jak je naznačeno vyčerpaným FFM a vyšším FM, vzhledem k HCs. U starších subjektů bez onemocnění souvisí sarkopenie, což je snížení svalové hmoty, které se nemusí nutně shodovat se ztrátou hmotnosti, se zvýšeným systémovým zánětem, zejména s IL-6 (39, 40). Tato zjištění by mohla naznačovat, že NCP mají zrychlenou sarkopenii. To naznačuje postupnější proces v příčině plicní kachexie, první vyčerpání FFM a v pozdějších stádiích také FM. Zánět by mohl být spouštěčem posunu složení těla a v pokročilejších stádiích onemocnění by tento proces mohly posílit další faktory nebo specificky ovlivnit FM.

rozdíly v koncentracích zánětlivých markerů mohou být důsledkem rozdílů v polymorfizmech zánětlivých genů. Abychom tuto možnost prozkoumali, studovali jsme polymorfismy genů, které kódují TNF-α, IL-1 a IL-6. Mezi pacienty s CHOPN a HCs nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v TNF-α-308, LTa +252 a IL-6-174. Toto zjištění souhlasí s jinými studiemi u bílých subjektů (11, 13, 14, 41, 42) a některých v asijských předmětech (12). Pokud je nám známo, jedná se o první studii o distribuci IL-6-174 a také o možném vztahu mezi polymorfismy zánětlivých cytokinových genů a kachexií u CHOPN.

zjistili jsme významný rozdíl v distribuci polymorfismů IL-1β -511 mezi CPs a zdravými MKP. Několik studií zkoumalo polymorfismus IL-1β -511 u CHOPN. Ishii et al (12) nezjistili žádný významný rozdíl v polymorfismu IL-1β -511 mezi japonskými pacienty s CHOPN a kontrolními subjekty, ani Joos et al (44)mezi kuřáky s rychlým nebo normálním poklesem funkce plic. Joos et al (44) však našli rozdíl v distribuci poměru mezi agonistou receptoru IL-1 a haplotypy IL-1β (IL1RN / IL1ß), což naznačuje, že nerovnováha v IL-1β a jeho agonistovi receptoru může zvýšit riziko CHOPN. (43) zjistili, že IL-1β -511 má tendenci být odlišný mezi pacienty s CHOPN (ne stratifikovanou pro kachexii) a HCs v egyptské populaci. Toto zjištění a procenta distribuce genotypu IL-1β -511 nalezené Hegabem et al (43) jsou v souladu s naší studií. (43) také zjistili, že distribuce haplotypu (IL-1β -31 T/C: IL-1β +3954 C/T) byla odlišná mezi pacienty s CHOPN a kontrolními subjekty (43). Funkční význam těchto rozdílů však není jasný. Lokálně hraje IL-1β roli v chemotaxi neutrofilů do plic a indukuje uvolňování neutrofilní elastázy (45). IL-1β dále indukuje proliferaci fibroblastů a syntézu fibronektinu a kolagenu (46). Systémově se ukázalo, že IL-1β hraje roli v kachexii potlačením příjmu potravy stimulací uvolňování katecholaminů a ovlivňováním metabolismu makronutrientů . Bohužel jsme v této studii nedokázali detekovat IL-1β. Při pohledu na dostupnou literaturu dosud nebylo dosaženo konsensu, na kterém je alela spojena se zvýšeným zánětlivým stavem, což je částečně proto, že tento gen je v rovnováze vazeb s geny kódujícími antagonisty IL-1α a IL-1 receptoru (48-50). Tato zjištění musí být potvrzena u větších populací a je třeba studovat možné důsledky.

stručně řečeno, u pacientů s CHOPN, kteří jsou charakterizováni zvýšenou systémovou zánětlivou odpovědí, kachexie nebyla diskriminační pro množství zánětu. Může to být proto, že NCP měly také zhoršený profil složení těla ve srovnání s HCs. Pozoruhodné je, že CPs měl významně odlišnou genotypovou distribuci polymorfismu IL-1β -511 než HCs, což vyžaduje další zkoumání.

RB provedl studii s pomocí ECC. RB analyzovala data a napsala rukopis s AMS. RFG a WMH provedly analýzy genotypů a poskytly kontrolní skupinu RBMD. DJS byl zodpovědný za analýzu PSU. AMS a EFW poskytly prostředky k provedení studie. Všichni autoři četli, komentovali a přispěli k předloženému rukopisu. EFW působí jako konzultant společnosti GlaxoSmithKline (GSK) a je členem vědeckých poradních sborů pro GSK a Numico; v letech 2001 až 2004 obdržel přednáškové poplatky a výzkumné granty od společností GSK a Numico. Žádný z dalších autorů neměl žádný střet zájmů zveřejnit.

poznámky pod čarou

2

podpořeno výzkumnými granty od British Lung Foundation, GlaxoSmithKline a Numico Research BV.

Engelen
MPKJ

,

Schols
AMWJ

,

Baken
WC

,

Wesseling
GJ

,

Wouters
EFM

.

nutriční deplece ve vztahu k funkci respiračního a periferního kosterního svalstva u ambulantních pacientů s CHOPN

.

EUR Respir J
1994

;

7

:

1793

7

.

Schols
AM

,

Soeters
PB

,

Dingemans
AM

,

Mostert
R

,

Frantzen
PJ

,

Wouters
EF

.

Prevalence a charakteristika nutriční deplece u pacientů se stabilní CHOPN způsobilé pro plicní rehabilitaci

.

Am Rev Respir Dis
1993

;

147

:

1151

6

.

Mostert
R

,

Goris
A

,

Weling-Scheepers
C

,

Wouters
EF

,

Schols
AM

.

deplece tkání a kvalita života související se zdravím u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí

.

Respir Med
2000

;

94

:

859

67

.

Shoup
R

,

Dalsky
G

,

Warner
S

, et al.

složení těla a kvalita života související se zdravím u pacientů s obstrukčním onemocněním dýchacích cest

.

EUR Respir J
1997

;

10

:

1575

80

.

Marquis
k

,

Debigare
R

,

Lacasse
Y

, et al.

průřezová plocha středního svalu je lepším prediktorem úmrtnosti než index tělesné hmotnosti u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí

.

Am J Respir Crit Care Med
2002

;

166

:

809

13

.

Kotler
DP

.

kachexie

.

Ann Intern Med
2000

;

133

:

622

34

.

de Godoy
I

,

Donahoe
M

,

Calhoun
WJ

,

Mancino
J

,

Rogers
RM

.

zvýšená produkce TNF-alfa monocyty periferní krve u pacientů s CHOPN se sníženou hmotností

.

Am J Respir Crit Care Med
1996

;

153

:

633

7

.

Eid
AA

,

Ionescu
AA

,

Nixon
LS

, et al.

zánětlivá odpověď a složení těla u chronické obstrukční plicní nemoci

.

Am J Respir Crit Care Med
2001

;

164

:

1414

8

.

Debigare
R

,

Marquis
k

,

Cote
CH

, et al.

katabolická / anabolická rovnováha a ztráta svalů u pacientů s CHOPN

.

hrudník
2003

;

124

:

83

9

.

Paoloni-Giacobino
A

,

Grimble
R

,

Pichard
C

.

genomické interakce s onemocněním a výživou

.

Clin Nutr
2003

;

22

:

507

14

.

Keatings
VM

,

Cave
SJ

,

Henry
MJ

, et al.

polymorfismus v oblasti promotoru faktoru nekrózy nádoru-alfa genu může predisponovat ke špatné prognóze CHOPN

.

hrudník
2000

;

118

:

971

5

.

Ishii
T

,

Matsuse
T

,

Teramoto
S

, et al.

ani IL-1beta, antagonista receptoru IL-1, ani polymorfismy TNF-alfa nejsou spojeny s citlivostí na CHOPN

.

Respir Med
2000

;

94

:

847

51

.

Patuzzo
C

,

Gile
LS

,

Zorzetto
M

, et al.

genový komplex faktoru nekrózy nádorů u CHOPN a diseminované bronchiektázy

.

hrudník
2000

;

117

:

1353

8

.

Higham
MA

,

Pride
NB

,

Alikhan
A

,

Morrell
NW

.

polymorfismus tumor nekrotizující faktor-promotor genu alfa u chronické obstrukční plicní nemoci

.

EUR Respir J
2000

;

15

:

281

4

.

Pauwels
RA

,

Buist
AS

,

Calverley
PM

,

Jenkins
CR

,

Hurd SS. Globální strategie pro diagnostiku, řízení a prevenci chronické obstrukční plicní nemoci. Shrnutí Workshopu NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive plic Disease (GOLD)

.

Am J Respir Crit Care Med
2001

;

163

:

1256

76

.

Fabbri
LM

,

Hurd SS. Globální strategie pro diagnostiku, řízení a prevenci CHOPN: 2003 aktualizace

.

EUR Respir J
2003

;

22

:

1

2

.

Broekhuizen
R

,

Wouters
EF

,

Creutzberg
EC

,

Weling-Scheepers
CA

,

Schols
AM

.

polynenasycené mastné kyseliny zlepšují cvičební kapacitu u chronické obstrukční plicní nemoci

.

hrudník
2005

;

60

:

376

82

.

Quanjer
PH

.

standardizované testování plicních funkcí. Oficiální prohlášení Evropské respirační společnosti

.

EUR Respir J
1993

;

6

(suppl

16

):

1

100

.

Lukaski
HC

,

Johnson
PE

,

Bolonchuk
WW

,

Lykken
GI

.

posouzení hmotnosti bez tuku pomocí bioelektrických impedančních měření lidského těla

.

Am J Clin Nutr
1985

;

41

:

810

7

.

Schols
AM

,

Wouters
EF

,

Soeters
PB

,

Westerterp
KR

.

složení těla bioelektrickou impedanční analýzou ve srovnání s ředěním deuteria a antropometrií kůže u pacientů s chronickým obstrukčním plicním onemocněním

.

Am J Clin Nutr
1991

;

53

:

421

4

.

Leeuwenberg
JF

,

Jeunhomme
TM

,

Buurman
WA

.

pomalé uvolňování rozpustných TNF receptorů monocyty in vitro

.

J Immunol
1994

;

152

:

4036

43

.

van Dielen
FM

,

van ‚ t Veer
C

,

Buurman
WA

,

Greve
JW

.

hladiny leptinu a rozpustných leptinových receptorů u obézních a hubnoucích jedinců

.

J Clin Endocrinol Metab
2002

;

87

:

1708

16

.

Rothkrantz-Kos
S

,

Bekers
O

,

Gubbels
A

,

Drent
M

,

Schmitz
MP

,

van Dieijen-Visser
MP

.

vyhodnocení dvou nových vysoce citlivých metod pro C-reaktivní protein

.

Ann Clin Biochem
2003

;

40

:

398

405

.

Miller
SA

,

Dykes
DD

,

Polesky
HF

.

jednoduchý postup solení pro extrakci DNA z lidských jaderných buněk

.

Nukleová Kyselina Res
1988

;

16

:

1215

.

Perrey
C

,

Pravica
V

,

Sinnott
PJ

,

Hutchinson
IV

.

genotypizace polymorfismů v genech interferon-gama, interleukin-10, transformující růstový faktor-beta 1 a tumor nekrotizující faktor-alfa: technická zpráva

.

1998

;

6

:

193

7

.

Howell
WM

,

Turner
SJ

,

Theaker
JM

,

Bateman
AC

.

polymorfismy jednonukleotidového genu cytokinů a citlivost a prognóza u kožního maligního melanomu

.

Eur J Immunogenet
2003

;

30

:

409

14

.

Howell
WM

,

Turner
SJ

,

Collins
A

,

Bateman
AC

,

Theaker
JM

.

vliv jednonukleotidových polymorfismů Tnfalfa a Ltalfa na citlivost a prognózu kožního maligního melanomu v Britské populaci

.

Eur J Immunogenet
2002

;

29

:

17

23

.

Li
Y

,

Wang
S

,

Zhong
N

.

současné stanovení pseudouridinu a kreatininu v moči normálních dětí a pacientů s leukémií pomocí vysoce výkonné kapalinové chromatografie

.

Biomed Chromatogr
1992

;

6

:

191

3

.

Bolton
CE

,

Ionescu
AA

,

Shiels
KM

, et al.

související ztráta hmotnosti bez tuku a kostní minerální hustoty u chronické obstrukční plicní nemoci

.

Am J Respir Crit Care Med
2004

;

170

:

1286

93

.

Engelen
MP

,

Deutz
NE

,

Wouters
EF

,

Schols
AM

.

zvýšené hladiny obratu bílkovin v celém těle u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí

.

Am J Respir Crit Care Med
2000

;

162

:

1488

92

.

Schols
AM

.

plicní kachexie

.

Int J Cardiol
2002

;

85

:

101

10

.

Murdoch
DR

,

Rooney
E

,

Dargie
HJ

,

Shapiro
D

,

Morton
JJ

,

McMurray
JJ

.

nevhodně nízká plazmatická koncentrace leptinu v kachexii spojená s chronickým srdečním selháním

.

srdce
1999

;

82

:

352

6

.

Trayhurn
P

,

Duncan
JS

,

Rayner
DV

,

Hardie
LJ

.

Rychlá inhibice exprese genu ob a cirkulujících hladin leptinu u chudých myší agonisty beta 3-adrenoceptorů BRL 35135A a ZD2079

.

Biochem Biophys Res Commun
1996

;

228

:

605

10

.

Takabatake
N

,

Nakamura
H

,

Minamihaba
O

, et al.

nový patofyziologický jev u kachexických pacientů s chronickou obstrukční plicní chorobou. Vztah mezi cirkadiánním rytmem cirkulujícího leptinu a velmi nízkofrekvenční složkou variability srdeční frekvence

.

Am J Respir Crit Care Med
2001

;

163

:

1314

9

.

Semple
PD

,

Beastall
GH

,

Watson
WS

,

Hume
R

.

hypotalamo-hypofyzární dysfunkce při respirační hypoxii

.

hrudník
1981

;

36

:

605

9

.

Owens
GR

,

Rogers
RM

,

Pennock
BE

,

Levin
D

.

difuzní kapacita jako prediktor desaturace arteriálního kyslíku během cvičení u pacientů s chronickou obstrukční plicní chorobou

.

N Engl J Med
1984

;

310

:

1218

21

.

gan
WQ

,

Man
SF

,

Senthilselvan
A

,

Sin
DD

.

souvislost mezi chronickou obstrukční plicní chorobou a systémovým zánětem: systematický přehled a metaanalýza

.

hrudník
2004

;

59

:

574

80

.

Agusti
AG

,

Noguera
A

,

Sauleda
J

,

Sala
E

,

Pons
J

,

Busquets
X

.

systémové účinky chronické obstrukční plicní nemoci

.

EUR Respir J
2003

;

21

:

347

60

.

Doherty
TJ

.

pozvaná recenze: stárnutí a sarkopenie

.

J Appl Physiol
2003

;

95

:

1717

27

.

balíky
CW

,

Ritchie
CS

.

sarkopenie, ztráta hmotnosti a nutriční křehkost u starších osob

.

Annu Rev Nutr
2002

;

22

:

309

23

.

Sandford
AJ

,

Chagani
T

,

Weir
TD

,

Connett
je

,

Anthonisen
NR

,

Pare
PD

.

geny citlivosti na rychlý pokles funkce plic ve studii plicního zdraví

.

Am J Respir Crit Care Med
2001

;

163

:

469

73

.

Kucukaycan
M

,

Van Krugten
M

,

Pennings
HJ

, et al.

faktor nekrózy nádorů-alfa + 489G / polymorfismus genu je spojen s chronickým obstrukčním plicním onemocněním

.

Respir Res
2002

;

3

:

29

.

Hegab
AE

,

Sakamoto
T

,

Saitoh
W

, et al.

polymorfismy genů Tnfalfa, IL1beta a IL1RN u chronické obstrukční plicní nemoci

.

Biochem Biophys Res Commun
2005

;

329

:

1246

52

.

Joos
L

,

McIntyre
L

,

Ruan
J

, et al.

asociace haplotypů antagonistů IL-1beta a IL-1 receptoru s mírou poklesu plicních funkcí u kuřáků

.

hrudník
2001

;

56

:

863

6

.

Brandolini
L

,

Sergi
R

,

Caselli
G

, et al.

Interleukin-1 beta primuje interleukinem-8 stimulovanou chemotaxi a uvolňování elastázy v lidských neutrofilech prostřednictvím receptoru typu I

.

Eur Cytokin Netw
1997

;

8

:

173

8

.

Chung
KF

.

cytokiny u chronické obstrukční plicní nemoci

.

Eur Respir J Suppl
2001

;

34

:

50

9s

.

Yeh
SS

,

Schuster
MW

.

geriatrická kachexie: úloha cytokinů

.

Am J Clin Nutr
1999

;

70

:

183

97

.

Santtila
S

,

Savinainen
K

,

Hurme
M

.

přítomnost alely IL-1RA 2 (IL1RN * 2)je spojena se zvýšenou produkcí IL-1beta in vitro

.

Scand J Immunol
1998

;

47

:

195

8

.

Šimpuku
H

,

Nosaka
Y

,

Kawamura
T

,

Tachi
Y

,

Shinohara
M

,

Ohura
K

.

genetické polymorfismy genu interleukin-1 a časná marginální ztráta kostní hmoty kolem endosních zubních implantátů

.

Clin Orální Implantáty Res
2003

;

14

:

423

9

.

Nemetz
A

,

Nosti-Escanilla
MP

,

Molnar
T

, et al.

polymorfismy genu IL1B ovlivňují průběh a závažnost zánětlivého onemocnění střev

.

imunogenetika
1999

;

49

:

527

31

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.